四川大学王天利组Angew. Chem.：手性肽-季鏻盐催化不对称串联反应构建二氢呋喃并[2,3-b]杂环骨架

二氢呋喃并[2,3-b]杂环骨架广泛存在于天然产物和药物活性分子中，具有重要的潜在应用。然而，一方面由于此类分子现有合成路线较复杂、产率较低等局限，其应用受到限制，因此，发展这类手性骨架的高效不对称合成方法是合成化学研究领域的一项重要任务（图1A）。另一方面，β,γ-不饱和酮类分子因其具有多个反应位点被广泛用于不对称合成中，目前主要集中于两类反应：（1）β,γ-不饱和酮参与的亲核（或亲电）加成反应（图1B，a-c），（2）β,γ-不饱和酮的不共轭C=C作为C2-合成子参与环化反应（图1B，d）。由此可见，该类化合物参与的反应类型十分有限，其不共轭的羰基官能团很少被有效利用和转化。因此，发展β,γ-不饱和酮类化合物参与的新型有机反应模式具有重要研究意义，同时具有很大的挑战性。

四川大学王天利课题组一直致力于手性肽-季鏻盐催化的不对称合成化学研究，开发了一系列新型高效的多功能型手性肽-季鏻盐催化剂，并在若干有机反应中获得成功应用（例如Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7425-7430；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60,14921-14930等）。针对上述科学问题，最近该课题组利用二肽-季鏻盐作为手性催化剂，首次实现了β,γ-不饱和酮作为新型C3-合成子参与的不对称串联反应，高效高选择性地构建了三类二氢呋喃并[2,3-b]杂环化合物（图1B，e）。该工作近期以“Regio- and Stereoselective Cascade of β,γ-Unsaturated Ketones by Dipeptided Phosphonium Salt Catalysis: Stereospecific Construction of Dihydrofuro-Fused [2,3-b] Skeletons”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202106046）。

图1. β,γ-不饱和酮参与的不对称反应

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在优化得到最优反应条件之后，作者首先考察了β,γ-不饱和酮1/1’与2-硝基吲哚2反应的底物普适性。结果显示：该反应对一系列具有不同电性和不同位置取代基的芳基官能团、芳香杂环官能团的底物都具有很好的兼容性，以优秀的收率和对映选择性得到目标产物；同时，作者发现芳环上具有不同取代基的2-硝基吲哚也能适用于该反应，并取得优秀的收率和对映选择性（图2）。

图2. 底物普适性(一)

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者在最优反应条件下，进一步考察了β,γ-不饱和酮1/1’分别与2-硝基苯并呋喃、2-硝基苯并噻吩之间反应的底物普适性。结果表明：反应对不同取代的β,γ-不饱和酮有很好的兼容性，同时发现具有不同取代基的一系列2-硝基苯并呋喃和2-硝基苯并噻吩都能适用于该反应，并以优秀的收率和立体选择性获得目标产物（图3）。

图3. 底物普适性(二)

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了解决该串联反应的反应历程和手性诱导的本质等核心科学问题，作者利用实验手段和计算化学等对反应机理进行了系统深入研究（图4）。结果表明，在碱性条件下，β,γ-不饱和酮的α-位首先被去质子活化，随后发生a-加成形成中间体In-D，该中间体被进一步去质子活化形成关键烯醇负离子中间体E，随后发生分子内O-原子进攻的取代反应（-NO₂离去）获得目标产物分子（图4，path Ⅳ）；此外，DFT研究结果表明催化剂与底物之间的H键和离子对协同是实现该串联反应立体选择性控制的关键因素（图5）。

图4. 提出的反应机理

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图5. DFT研究反应过渡态模型

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

作者利用多功能手性短肽-季鏻盐催化剂首次实现了β,γ-不饱和酮作为一类新型C3-合成子参与的不对称串联反应，构建了三类结构复杂的二氢呋喃并[2,3-b]杂环化合物及其衍生物，为构建二氢呋喃并[2,3-b]杂环骨架提供了新的途径。该反应表现出优秀的反应活性、对映选择性以及底物普适性。作者通过深入的机理研究，揭示了该串联过程的反应历程、立体选择性的根源和手性诱导的本质等科学问题。