期刊速递 | 机器学习辅助破解细胞增殖实验的争议

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机器学习辅助破解细胞增殖实验的争议

针对文献中存在的大量“相互矛盾”的细胞增殖趋势，本文使用机器学习方法建立模型分析并进行实验验证。结果表明，同时调节细胞密度和灭菌方法，可以在不同尺寸的纳米管表面获得相反的细胞增殖趋势。该结果证明机器学习有助于辅助分析生物学研究中有争议的结果。

生物医用材料的表界面过程十分复杂，材料表面的理化性质会对其生物相容性产生显著影响，包括材料的化学成分、形貌、润湿性、带电性等。我们对界面过程的理解仍十分有限，而日益增加的“相互矛盾”的研究结果给我们的理解增加了难度。在本文中，我们将细胞在二氧化钛纳米管（TNTs）上的增殖结果作为一个案例研究，应用机器学习方法来辅助理解文献中出现的争议结果。

一、回归模型的建立评估

我们从文献中选取了纳米管管径、是否退火、灭菌方式、培养时间以及细胞种植密度五个特征，对文献进行数据提取、预处理，并建立数据集。应用数据集对回归模型进行训练。我们对比了几种适合数据量较小的回归模型，结果表明，GBDT有最高的R2值和EVS值以及最低的MAE值与MSE值。GBDT模型作为基于决策树算法的集成模型，能够提供特征重要性数值，如图1所示。细胞种植密度对于细胞增殖的影响最大，占比达到了0.33，随后是纳米管管径（0.29），灭菌方式（0.15），培养时间（0.15）以及退火（0.08）。这表明细胞密度对细胞增殖的影响是最大的，超过了纳米管尺寸对细胞增殖的影响。

二、实验方案选择与验证

为了通过实验进一步验证模型准确性，我们采用网格搜索的方法遍历尽可能多的特征组合，通过预测值寻找某些实验参数组合，以得到“相反”的细胞增殖趋势（即细胞增殖随纳米管直径的增大而上升或下降）。通过对模型预测值的分析，我们选取了两套实验方案（表1），并进行细胞实验以验证是否能通过调节实验参数得到相反的细胞增殖趋势，结果如图2所示。细胞培养三天时，所有纳米管样品表面粘附的细胞数量均显著增加，大多数附着的细胞呈梭形。当细胞密度较低时（1.0×10⁴ cells/cm²），紫外灭菌的样品表面粘附的细胞数量随着管径的增大呈明显的下降趋势。但当细胞密度较高时（1.6×10⁴ cells/cm²），对于湿法高压灭菌的样品，50 nm和70 nm的TiO₂纳米管有较高的细胞增殖数量。这证明了机器学习方法在分析生物医用材料相关文献数据的有效性，该方法可用于预测细胞增殖趋势。

三、研究展望

本文研究了二氧化钛纳米管对细胞增殖效果的影响，这仅仅是细胞行为的一部分，并且数据集规模较小。因此还可以进行以下研究：

（1）数据是影响模型性能的关键因素，在后续的研究中可以收集更多的相关文献，增加数据量的同时，也可以选取更多的特征。并放入结构化查询语言（SQL）数据库方便调用。

（2）在本文采用了多种机器学习方法，然而机器学习领域算法颇多，在后续的研究中可以尝试更多的机器学习方法以及深度学习算法，如反向传播神经网络等。

（3）材料与细胞间关系并不局限于增殖活动，还可以深入研究材料对细胞行为的影响，如细胞分化，建立相关数据集进行建模研究。

通讯作者：黄巧玲，厦门大学物理科学与技术学院物理系副教授，硕士生导师。主要从事生物医用材料的表界面过程研究，特别是材料的结构性质对生物学响应的影响规律，并致力于用物理学方法解释材料的表界面现象，已发表相关科技论文20余篇。

通讯作者：陈迅，中国科学院大学博士后。主要从事机器学习在生物医疗领域的应用，包括应用机器学习于生物学数据的处理、分析和医疗诊断。已获得发明专利授权13件，发表相关期刊论文7篇。

该研究得到了国家重点研发计划重点专项（2016YFC1100300）和国家自然科学基金委（11904301, 21773199）的支持。

Ziao Shen, Si Wang, Zhenyu Shen, Yufei Tang, Junbin Xu, Changjian Lin, Xun Chen*, Qiaoling Huang*, Deciphering controversial results of cell proliferation on TiO2 nanotubes using machine learning, Regenerative Biomaterials, Volume 8, Issue 4, August 2021, rbab025, https://doi.org/10.1093/rb/rbab025

中国生物材料学会会刊《再生生物材料（英文）》（Regenerative Biomaterials，Online ISSN 2056-3426， Print ISSN 2056-3418， CN51-1798/R）是中国生物材料学会和牛津大学出版社合作出版的国际英文学术期刊，于2014年创刊。会刊编委会由70余位国内外知名专家和学者组成，中国生物材料学会名誉理事长、四川大学张兴栋院士和美国德州大学奥斯汀分校Nicholas Peppas院士担任会刊共同主编。会刊被SCI-E、PubMed Central和DOAJ等数据库收录。2019年入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”。 最新公布的影响因子为6.353，在Web of Science生物材料学科中位于2区。根据2020年中科院文献情报中心分区表，会刊位于工程技术大类2区，小类生物材料2区。

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