【学术前沿】魏滨/王红艳团队合作报道激酶HIPK2调控炎症反应和结直肠癌发展的功能和机制
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炎症反应是机体免疫系统对病原体感染、组织损伤、有毒物质等刺激产生的防御性反应【1】。适度的炎症反应可以帮助机体抵御病原微生物感染，维持机体自身稳态。然而，慢性持续性炎症反应或过度炎症反应却与许多疾病的发生发展有关。比如，慢性炎症反应可以加速多种肿瘤的发展，包括幽门螺旋杆菌感染相关的胃癌、肝炎病毒感染相关的肝癌、肠炎加速结直肠癌发展等【2】。急性细胞因子风暴引起组织细胞损伤和多器官功能衰竭，是诱发败血症的关键因素之一【3】。
巨噬细胞是机体固有免疫系统中重要的组成部分，其广泛分布于机体各种组织器官中并具有很强的可塑性，可以在不同疾病环境中发挥促炎或抑炎功能【4, 5】。巨噬细胞通过模式识别受体（PRR）识别外界病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DMAPs）后，激活下游信号通路，促进多种转录因子的活化及入核，从而启动促炎细胞因子的转录。其中NF-κB是许多刺激条件均可激活的一种转录因子，寻找调节NF-κB活性的靶分子对我们理解精细调控炎症反应的机制具有重要意义。
2021年7月10日，上海大学生命科学学院魏滨实验室与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳课题组合作，在PNAS上在线发表题为HIPK2 phosphorylates HDAC3 for NF-κB acetylation to ameliorate colitis-associated colorectal carcinoma and sepsis的研究论文，报道了激酶HIPK2调控炎症反应和结直肠癌发展的功能和机制。
该实验室研究人员首先对实验室前期报道的两组炎症水平高低不同的肝癌病人病灶部位芯片数据中的蛋白激酶和炎症相关基因进行聚类分析【6】，发现丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶HIPK2的表达水平与肝癌的发生密切相关。为验证HIPK2与慢性炎症相关肿瘤间的关系，本研究构建了Hipk2敲除小鼠，并将HIPK2敲除的骨髓细胞过继转移到致死剂量辐照的小鼠上，构建AOM（氧化偶氮甲烷）和DSS（葡聚糖硫酸钠）联合诱导的结直肠癌模型。HIPK2缺失可以促进小鼠血清中IL-6的分泌及小鼠结直肠癌的发生。HIPK2缺失或过表达可以分别促进或抑制LPS刺激的巨噬细胞产生促炎细胞因子。在分子机制上的探索发现：HIPK2与HDAC3相互作用，并对HDAC3的374位丝氨酸进行磷酸化，从而抑制HDAC3的去乙酰化酶活性。酶活性受抑制的HDAC3不能对p65 的第218位赖氨酸进行去乙酰化，从而抑制了p50/ p65复合物与靶基因的结合及促炎细胞因子的转录。
综上所述，这些研究发现干预细胞内HIPK2-HDAC3-p65信号轴可以抑制病原菌刺激的巨噬细胞产生炎症反应，从而能够减缓慢性炎症相关的结直肠癌的发展，或者降低败血症的发生。
上海大学博士后张芳和中科院武汉病毒研究所博士生齐琳琳为该论文共同第一作者。上海大学生命科学学院魏滨实验室主要研究免疫细胞与人类疾病，近年来作为通讯或共通讯作者，在国际重要期刊包括Immunity，PNAS，Nature Microbiology，Science Advances，Cell Reports等发表多篇研究论文。该实验室长期诚聘免疫学和病毒学相关背景的博士后。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2021798118
参考文献
1. Medzhitov, R., Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell, 2010. 140(6): p. 771-6.
2. Coussens, L.M. and Z. Werb, Inflammation and cancer. Nature, 2002. 420(6917): p. 860-7.
3. Cecconi, M., et al., Sepsis and septic shock. Lancet, 2018. 392(10141): p. 75-87.
4. Bashir, S., et al., Macrophage polarization: the link between inflammation and related diseases. Inflamm Res, 2016. 65(1): p. 1-11.
5. Gordon, S. and F.O. Martinez, Alternative activation of macrophages: mechanism and functions. Immunity, 2010. 32(5): p. 593-604.
6. Li, W., et al., STK4 regulates TLR pathways and protects against chronic inflammation-related hepatocellular carcinoma. J Clin Invest, 2015. 125(11): p. 4239-54.
来源：BioArt
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