【科技前沿】卞修武/平轶芳/时雨团队揭示脑恶性胶质瘤血管周细胞促进化疗抵抗的病理机制

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常见、死亡率最高的脑原发性恶性肿瘤。放/化疗是GBM手术后经典的治疗方法，然而，由于GBM极易出现放/化疗抵抗，导致疗效和预后极差，大多数患者诊断后15~18个月内死亡，5年生存率仅5%左右。靶向药物（包括抗血管生成）和免疫治疗等新治疗方法在GBM治疗上也未取得理想效果。胶质瘤独特的血管特性和免疫微环境被认为可能是疗效不佳的重要因素。

陆军军医大学卞修武院士团队前期发现脑胶质瘤血管构筑异质性，其中微血管周细胞（pericyte）高增殖性和多起源性是血管异质性的主要特征，与新生内皮等成分构成GBM血-瘤屏障（blood-tumor barrier, BTB）【1-3】。

正常血-脑屏障（blood- brain barrier, BBB）结构中就存在周细胞。周细胞位于脑毛细血管内皮细胞和基底膜的外侧，其外又有基底膜和星形胶质细胞突起构成的胶质膜。周细胞在维持BBB结构和功能方面发挥重要作用。但是对于肿瘤血管生成中周细胞功能知之甚少。卞修武院士团队既往与鲍仕登教授团队合作研究发现，胶质瘤血管周细胞可以源于肿瘤干细胞的转分化，参与构成BTB，并阻碍药物进入胶质瘤从而导致胶质瘤对化疗药物（依托泊苷）治疗不敏感；通过靶向肿瘤血管周细胞治疗，可以增加化疗敏感性，提高疗效【4】。

2021年7月8日，该课题组在Cell Research上发表题为Pericytes Augment Glioblastoma Cell Resistance to Temozolomide through the CCL5-CCR5 Paracrine Signaling 的论文，进一步报道了肿瘤血管周细胞通过非屏障功能促进GBM抵抗常规化疗药替莫唑胺的分子生物学机制。

替莫唑胺是NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南唯一推荐的胶质母细胞瘤一线用药，可以较好地透过血脑屏障。研究者通过分析胶质母细胞瘤临床样本和数据库发现，血管周细胞丰富的胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）的反应性差、患者生存期更短。因胶质瘤干细胞是胶质母细胞瘤内血管周细胞的重要来源【8】，研究者利用Desmin-promoter-TK模型敲除胶质瘤干细胞转分化来的血管周细胞后，胶质瘤移植瘤对替莫唑胺敏感性增加，肿瘤体积显著缩小。研究者进一步发现去除血管周细胞后胶质母细胞瘤移植瘤内和荷瘤鼠血浆中的替莫唑胺浓度并无显著差异。这提示血管周细胞促进胶质瘤细胞替莫唑胺耐药的机制并非通过屏障作用实现。

为了进一步探究血管周细胞促进胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药的机制，研究者体外分离培养了人胶质母细胞瘤的血管周细胞，证明了血管周细胞通过旁分泌作用发挥功能。通过RNA测序找到了血管周细胞高分泌的细胞因子CCL5，并通过免疫荧光、免疫印迹、流式检测、彗星实验等实验证明血管周细胞通过分泌CCL5激活胶质瘤细胞CCR5及下游AKT-DNA-PKcs信号通路促进DNA损伤修复，从而使肿瘤细胞逃避替莫唑胺的杀伤作用。

最后，研究者将FDA批准且可透过血脑屏障的CCR5小分子抑制剂马拉维诺（Maraviroc, MVC）作为增敏剂与替莫唑胺联用，发现马拉维诺可大大提高替莫唑胺敏感性，延长胶质母细胞瘤荷瘤小鼠生存期。

综上，本研究阐明了血管周细胞促进胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药的新机制；证明靶向CCL5-CCR5轴的小分子抑制剂马拉维诺与替莫唑胺联合用于治疗胶质母细胞瘤可能具有良好的应用前景。

陆军军医大学第一附属医院病理学研究所（病理科）平轶芳、卞修武和时雨是本文的共同通讯作者；张晓宁为第一作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41422-021-00528-3

[1] Y. Ping, X. Zhang, X. Bian, Cancer stem cells and their vascular niche: Do they benefit from each other?, Cancer Letters, 380 (2016) 561-567.

[2] X. Bian, J. Chen, X. Jiang, J. Bai, Q. Wang, et al., Angiogenesis as an immunopharmacologic target in inflammation and cancer, International immunopharmacology, 4 (2004) 1537-1547.

[3] H. Wu, S. Yang, H. Weng, Q. Chen, X. Zhao, et al., Autophagy-induced KDR/VEGFR-2 activation promotes the formation of vasculogenic mimicry by glioma stem cells, Autophagy, 13 (2017) 1528-1542.

[4] W. Zhou, C. Chen, Y. Shi, Q. Wu, R.C. Gimple, et al., Targeting Glioma Stem Cell-Derived Pericytes Disrupts the Blood-Tumor Barrier and Improves Chemotherapeutic Efficacy, Cell Stem Cell, 21 (2017) 591-603.e594.

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