【有机】剑桥大学Robert J. Phipps教授课题组JACS：区域选择性自由基芳烃胺化反应合成邻苯二胺
导读：
通过C-H键直接构建芳烃C-N键具有重要的合成价值，近年来对于涉及自由基（通常为N-中心自由基）机理的策略也得到快速地发展。然而，此类反应常存在区域选择性控制难题，从而限制其广泛应用。近日，剑桥大学Robert J. Phipps教授课题组报道了一种利用阴离子底物和自由基阳离子之间非共价相互作用的策略，将自由基阳离子引入芳烃的邻位。同时，以氨基磺酸盐保护的苯胺为阴离子底物，经胺化后氨基磺酸盐基团可直接裂解形成邻苯二胺。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c05531）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文：
芳胺化合物广泛存在于药物、农用化学品和天然产物中，其中邻苯二胺是合成各种杂环的重要中间体，如苯并咪唑、苯并三唑和喹喔啉（Figure 1a）。传统上，芳环亲电硝化反应作为合成芳胺的常规方法，存在反应条件苛刻以及易形成区域异构体的混合物等缺点。近年来，过渡金属催化偶联策略也成为了合成芳胺的高效方法，但常需预官能化的底物。最近，研究人员也报道了导向基团辅助的过渡金属催化（如Pd、Cu、Ru、Ir、Co等）芳烃的C-H胺化反应，从而合成各种N-取代的邻苯二胺衍生物。此外，对于通过自由基中间体进行亲电胺化反应的机理明显与上述方法不同。最近，已报道关于利用N-中心自由基进行芳烃胺化的新方法，但对于区域选择性的控制仍具有挑战，仅有Ritter和Leonori等人通过自由基结构的调整从而实现对位选择性的控制（Figure 1b）。在此，作者设想，是否可利用自由基和底物之间的离子对相互作用来控制C-N键的形成，从而实现区域选择性的控制（Figure 1c）。首先，将苯胺转化为氨基磺酸盐I，引入的阴离子基团能够与胺自由基阳离子进行非共价相互作用。I可能与阳离子自由基前体进行离子交换。其次，当N-O键被还原后（II-III），胺基自由基可导向进攻芳烃邻位（III-IV），该过程涉及静电和氢键的相互作用。在氧化和重新芳构化（IV-V）后，通过酸处理会裂解氨基磺酸盐，从而生成邻苯二胺产物VI。值得注意的是，溶剂六氟异丙醇（HFIP）可通过与各种中间体的共轭阴离子形成氢键来提高反应性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者通过大量条件筛选后发现（Table 1），当以苯胺衍生物1a和胺化试剂2d为底物，以15 mol%的FeBr2为催化剂，HIFP为溶剂，先于40 ℃下反应4 h后，再于HCl/MeOH中室温反应1 h，即可获得60%收率的产物5a，o:p > 20:1。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件之后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。苯胺衍生物的芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物5a-5w，收率为32-72%，o:p > 20:1。然而，对于同时含有两个不同邻位反应位点的底物，则区域选择性较低，如5e、5f、5l、5n和5r。值得注意的是，该反应具有良好的官能团耐受性，烯烃、炔烃、卤素等均不受影响，这为进一步修饰提供了多种可能。当胺化试剂的N-烷基取代为乙基、丙基、丙腈和己基时，均可顺利反应，获得相应的产物5x-5z和5aa。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者对胺化试剂的范围进行了进一步扩展（Scheme 2）。2位含有烷基的苯胺均可顺利反应，获得产物4b和4c。3位含有卤素的苯胺可获得两种邻位区域异构体（4d-4f），其可通过硅胶进行分离。含有双取代的苯胺也是合适的底物，可获得产物4g-4i。同时，N-烷基化苯胺的氨基磺酸盐也可顺利进行胺化，获得N-烷基化邻苯二胺产物（4j-4l）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者通过胺化、水解、环化的策略，合成一系列具有价值的杂环化合物（Scheme 3）。当以1k为底物，可合成苯并咪唑6a，收率为80%。当以1ae为底物，可获得互补的烷基化区域异构体6b，收率为37%，从而实现了区域发散性的合成。同样，该体系也适用于苯并三唑的区域发散性合成，从而获得N-1甲基化产物6c和N-3甲基化产物6d。此外，该策略也可用于喹喔啉（6e）和苯并二氮杂卓（6f）的合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 2）。首先，当使用中性氨基磺酸酯7进行相关的对照实验时，反应没有任何选择性，从而说明阴离子氨基磺酸酯对于反应至关重要（Figure 2a）。其次，HFIP/H2O混合物的介电常数与加入水量呈近似线性变化，但水浓度和区域选择性之间为非线性，这可能表明了氢键和静电相互作用的组合在一起作用（Figure 2b）。此外，对于苯酚衍生的硫酸盐8，在标准条件下也能获得2-氨基苯酚，o:p > 20:1，但收率偏低（Figure 2c）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：剑桥大学Robert J. Phipps教授课题组开发了一种利用阴离子氨基磺酸盐底物和N-中心自由基阳离子之间非共价相互作用的策略，将自由基阳离子引入芳烃的邻位，从而实现高区域选择性（o:p > 20:1）合成一系列邻苯二胺化合物。同时，通过胺化、水解、环化的策略，也可合成一系列具有价值的杂环化合物，并可实现区域发散性的合成。机理研究表明，阴离子底物和胺自由基阳离子之间的非共价相互作用是实现区域选择性的原因。