2021年6月30日,“中国泌尿肿瘤MDT100佳”活动,特别邀请到了温州医科大学附属第一医院余志贤教授团队和复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教师团队的泌尿肿瘤多学科专家,重点讨论了ASCO前列腺癌新药与内分泌治疗研究进展,并进行了病例讨论。
一、ASCO前列腺癌新药与内分泌治疗研究进展
1. Lutetium-177-PSMA-617治疗转移性去势抵抗前列腺癌
秦晓健教授:VISION研究是一项国际性、前瞻性、随机、开放标签、多中心III期研究,评估了Lutetium-177-PSMA-617治疗PSMA阳性转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的疗效和安全性。研究纳入831例患者,以 2:1的比例随机分配至试验组(Lutetium-177-PSMA-617+标准治疗)和对照组(单纯标准治疗SOC)。主要研究终点是依据PCWG3判定的影像学无进展生存期(rPFS)和总生存期(OS),次要研究终点包括首次出现症状性骨骼事件的时间(SSE)、RECIST V1.1判定的ORR和DCR。由于研究初期对照组的脱落率较高,在研究启动9个月左右又对各个研究中心加强了指导及沟通,同时为了减少脱落率对影像学观察终点的影响,请求FDA批准使用不同的分析集进行分别进行rPFS和OS的分析,其中OS使用831例全集,结果显示中位OS试验组15.3月,对照组11.3月(HR0.62, 95%CI: 0.52-0.74, P<0.001),rPFS使用2019.3后入组的子集共581例,结果显示中位rPFS试验组8.7月,对照组3.4月(HR0.63, 95%CI: 0.29-0.57, P<0.001)。分层分析显示白人治疗效果较好,亚裔人群效果似乎欠佳。试验组出现较多的CR及PR病例,这较为令人鼓舞。试验组与对照组3-5级TEAE发生率为28.4% vs. 3.9%。本研究结果支持177Lu-PSMA-617可以作为mCRPC患者的一种新的治疗选择。
2. PEACE-1研究
秦晓健教授:PEACE-1研究是一项国际多中心、2×2析因设计的III期临床研究,用于观察阿比特龙(AAP)联合或不联合放疗治疗mCSPC的疗效和安全性,研究将新诊断mCSPC患者随机分为四组:A:SOC、B:SOC+AAP、C:SOC+RXT、D:SOC+AAP+RXT。阿比特龙和放疗之间相互作用评估由COX模型对分层因素进行矫正之后进行分析。本研究于2013.11-2018.12完成入组。因为2015年后多西他赛已成为mCSPC的标准治疗之一,所以后期方案调整为SOC采用ADT+多西他赛,最终入组的1173例患者中710例SOC为ADT+多西他赛,463例SOC为单纯ADT治疗。联合阿比特龙组中位rPFS4.5月,单纯标准治疗组2.2月(HR0.54, 95%CI: 0.46-0.64, P<0.0001),其中同时使用多西他赛的人群中,联合阿比特龙组中位rPFS4.5月,单纯标准治疗组2.0月(HR0.50, 95%CI: 0.40-0.62, P<0.0001),可见联合阿比特龙可降低约50%的影像学进展风险。此外无论是否接受放疗、无论肿瘤负荷高低,阿比特龙联合治疗组rPFS均显示明显获益。次要终点方面,阿比特龙联合治疗组降低约60%疾病进展至去势抵抗的风险,降低约50%临床进展风险。阿比特龙+ADT+多西他赛治疗组前6个月3~5级毒性事件中,肝毒性(6%)及高血压(12%)较ADT+多西他赛治疗组明显上升。
3.ACIS研究亚组分析(Poster 5037)
秦晓健教授:ACIS研究是有关阿帕鲁胺+阿比特龙治疗mCRPC的研究,982例正在接受ADT治疗且先前未接受过延长生命治疗的患者1:1随机分为两组(试验组阿帕鲁胺+阿比特龙+泼尼松,对照组阿比特龙+泼尼松),主要研究终点是rPFS,次要研究终点包括总生存(OS)、至开始化疗时间、至疼痛进展时间、至开始使用慢性止痛药时间。试验组与对照组的治疗时长分别为16.5月及16.6月,rPFS分别为22.6月及 16.6月(HR0.69, 95%CI: 0.58-0.83, P<0.0001)。OS方面,试验组为36.2月,对照组33.7月(HR0.95, 95%CI: 0.81-1.11, P=0.5)。对预期转归较差的内脏转移亚组进行分析,试验组rPFS为16.4月,对照组8.3月(HR0.69, 95%CI: 0.45-1.05, P=0.081),试验组OS为29.7月,对照组24.4月(HR0.76, 95%CI: 0.52-1.10, P=0.147)。对高龄亚组(≥75岁)进行分析,试验组rPFS为24.7月,对照组16.0月(HR0.54, 95%CI: 0.40-0.73, P<0.0001),试验组OS为34.9月,对照组27.9月(HR0.75, 95%CI: 0.59-0.96, P=0.02)。可见rPFS及OS均是阿帕鲁胺+阿比特龙联合用药更优。安全性方面,试验组的不良反应较对照组高,内脏转移组中TEAE致停药的发生率及高龄组高血压的发生率均是联合治疗组明显升高(17.6%vs5.9%,31.7%vs17.6%)。
4. mCSPC真实世界一线治疗(Poster 5072)
秦晓健教授:该研究纳入2014.1~2019.7美国Optum health insurance claims数据库中确诊前列腺癌之前90天内或确诊之后有过医保理赔的前列腺癌人群。分5组:ADT组2364例、ADT+AA治疗组892例、ADT+DOC组577例、ADT+NHT组348例以及ADT+NHT+DOC组40例。2014-2019年期间,ADT及ADT+AA依然占主导地位,尤其在有内脏转移的患者中,但其比例逐年下降;在整体mCSPC人群中,ADT+DOC治疗比例初有上升但很快下降;对于内脏转移患者,其比例下降尤为显著;2017年初开始,ADT+NHT治疗比例明显提高,这与阿比特龙相关的mCSPC治疗数据公布的节奏相一致。已有的1级证据支持ADT联合NHT或多西他赛,可显著延长患者的rPFS及OS,自LATITUDE和STAMPEDE研究发表之后,选择ADT+NHT进行mCSPC治疗的医生逐渐增加,而 ADT+第一代抗雄的治疗方案在逐渐减少,但临床中ADT+NHT/DOC的实际应用依然不足,即便在有内脏转移的高危患者人群中也是如此,目前仅有少数患者得到了获益最佳的治疗。
二、多学科讨论
观点一:不同诊治阶段的病理标本需要综合评估,特别需要注意导管内癌成分及神经内分泌分化成分
吴思影教授:前列腺导管内癌成分需要特别注意,在治疗后仍有可能存在。
王奇峰教授:穿刺、电切及根治术标本会有肿瘤分级评分改变,导管内癌对于内分泌治疗有一定的抵抗性,经过内分泌后非导管内癌成分被杀灭得比较好,出现内分泌治疗的反应,而导管内癌在形态学上变化比较小。临床上也可以看到许多类似案例,一开始只有少量导管内癌的成分,经过内分泌治疗,大部分浸润性癌发生泡沫细胞化,甚至泡沫细胞化的成分也消失,剩下的导管内癌成分像大海里的孤岛一样。此外治疗后的病理标本后及转移灶建议进行神经内分泌分化指标的检测。
秦晓健教授:病理组织基因检测结果也可以预测内分泌治疗疗效,比如AR扩增,BRCA基因突变等提示内分泌治疗可能效果欠佳。
观点二:在PET-CT时代,MRI或CT仍具有重要随访意义
殷薇薇教授:对比治疗前后的影像学检查可以对初诊时淋巴结转移情况进行明确,对转移负荷进行判定。
刘晓航教授:PET-CT目前已经在大型医院普及,出现了针对前列腺癌的PSMA-PET-CT,但价格较贵,一般每年进行一次,日常随访建议3-4月做一次MRI或CT,现在多参数MRI配合组学技术对前列腺内大于0.5cm病灶的检查率达到60-70%,而对于骨转移明显的患者MRI或CT可以更好评估转移灶,特别是预防骨事件。
观点三:前列腺癌需要全病程管理及综合治疗
秦晓健教授、陈伟教授:前列腺癌患者的全身评估很重要,淋巴结转移情况、转移负荷需要厘清,这对目前技术水平下进行前列腺癌预后判断和治疗具有指导意义。对于寡转移的患者,根据LATITUDE研究使用阿比特龙可能也可以获益,在全身情况有所控制后,可以对原发灶及转移灶进行全方位打击。在激素敏感阶段对转移性前列腺癌进行TRUP可延长进展为CRPC的时间,减轻尿路梗阻或降低以后尿路梗阻发生率,可以评估局部侵犯的情况确定根治性手术治疗的可行性。对于局部晚期的患者,采用新辅助治疗降期后,仍可以采用根治性手术治疗。对于奥拉帕利这类药物,可以先从小剂量开始服药,稳定后再服用常规剂量。
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