中山大学汪君教授课题组Angew：通过手性瞬态导向基团实现钌(II)催化C-H键的活化

原创 SixMol 化学加

导读

近日，中山大学汪君教授课题组在Angew发表论文，报道了钌（II）催化下，通过手性瞬态导向基团的协助实现分子内不对称芳氢化反应，获得多种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物（收率高达98％、ee>99％）。此外，作者还通过此方法成功地实现了CB2受体激动剂（MDA7）的不对称全合成。文章链接DOI：10.1002/anie.201913733

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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

过渡金属催化不对称反应（涉及惰性）作为现代有机化学中最具挑战性的研究领域之一，体现了较高原子与步骤经济性的特点，已引起越来越多学者的关注。迄今为止，许多过渡金属催化已实现此类反应，钯和铑催化剂作为典型的代表。然而，相对便宜的钌催化剂却很少被研究。此外，自从余金权教授于2016年在Science发表了开创性工作以来，钯催化下，手性瞬态导向基团（TDG）辅助，实现不对称惰性C-H的活化已成为有机合成中一种有效工具。该策略的主要特征是，辅助C-H活化和对映体控制的手性TDG可以在原位自动形成和分解，并且形成手性TDG试剂（通常是氨基酸）的量为亚化学计量。

在2019年初，汪君教授课题组首次提出了将手性TDG策略引入到铑(III)催化的不对称C-H活化体系中，其中使用了手性伯脂肪胺和非手性CpRh^III（Cp是指环戊二烯基配体）。值得注意的是，CpRh^III催化剂具有三个配位点，而钯络合物呈正方形平面结构，具有四个配位点。可能由于这个原因，导致一些双齿手性TDG不与CpRh^III催化剂相容。相反，单齿手性TDG表现较好的结果。鉴于Ru^II(p-cymene)与CpRh^III几何结构的相似性，作者推测，手性TDG也可能适用于Ru^II(p-cymene)催化体系。基于上述的讨论以及对前期对不对称的C-H活化反应研究，作者开始尝试钌催化的不对称惰性C-H活化反应（Figure 1a）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性3,3-二取代的2,3-二氢苯并呋喃骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中，如吗啡、异豆蛋白A、1A9人卵巢癌细胞抑制剂、大麻素2型（CB2）受体激动剂（MDA7）（Figure 1b）。但是，这类骨架的构建及其对映选择性的控制极具挑战性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最近，通过过渡金属催化的不对称分子内环化反应与各种预活化的底物，如烯烃系芳基卤化物、重氮盐和硼试剂，已经取得了一些进展（Scheme 1a）。此外，通过铑(I)或铑(III)催化剂经导向基团促进也实现类似的不对称环化反应（Scheme 1b）。在此，作者提出了一种通过TDG策略，实现钌(II)催化的手性3,3-二取代2,3-二氢苯并呋喃衍生物的对映选择性合成（Scheme 1c）。通过催化量[Ru(p-cymene)Cl₂]₂与廉价的手性胺合成一系列具有手性中心的2,3-二氢苯并呋喃衍生物（收率高达98％、ee> 99％）。此外，该方法已成功应用于CB2受体激动剂（MDA7）的不对称全合成。 (记得关注标题下方公众号:化学加)

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以烯烃系醛1a作为模型底物（Table 1）。当在[Ru(p-cymene)Cl₂]₂(5 mol％)、AgSbF₆ (20 mol%)、TDG-1(40 mol%)、PivOH(50 mol%)的条件下，在DCE中70 ℃反应24 h，以64%的收率获得2a，其ee值为56％（entry 1）。而使用L-叔亮氨酸时，没有反应发生。此外，在不存在酸的情况下反应不能进行（entry 2）。手性胺筛选表明，TDG-5效果最好，获得产物2a（产率21％，96％ee）（entries 3-8）。对催化剂筛选时，[Cp*RhCl₂]₂的结果较差，而[Cp*IrCl₂]₂没有获得目标产物（entries 9-10）。将反应温度降低至60 ℃时，可提高收率和对映选择性（entry 11）。而对酸的筛选中，三氟乙酸（TFA）效果最好（entry 12）。而将反应时间延长至48 h，可获得产物2a（产率96％，98％ee）（entry 13）。令人高兴的是，TDG-5和TFA的摩尔量都可以降低至20 mol％，但使2a的收率略有下降（86％），而ee为98％（entry 14），但如果将反应时间继续延长至60 h，也可获得上述96%收率的2a（entry 15）。降低[Ru(p-cymene)Cl₂]₂的载量也会导致收率略低（entries 16-17）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1进行了扩展(Table 2)。首先。对芳醛取代R¹进行研究表明，芳环不受电子效应影响，均可获得高收率和高对映选择性的2a-2o。而对R²取代基的研究表明，带有各种烯丙基的底物均与反应体系兼容相容，获得相应的2p-2x。但是，将此方法扩展到二氢吲哚合成时并没有获得预期的结果，如N-酰基二氢吲哚2y的收率仅为18％，ee为70％，同时一些效果较差的例子也被列出。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对该反应的实用性进行了研究。首先，克级规模实验同样取得了预期的结果，获得产物2a，产率为94％，ee值为98％。而将产物2a中的醛基继续氧化或还原时，可获得一些潜在应用价值的中间体，如使用I₂氧化可获得酯3a（产率82％），使用NaBH₄还原可获得醇4a（产率95％）（Scheme 2a）。此外，CB2受体激动剂（MDA7）成也通过此方案成功合成（Scheme 2b）。具体步骤如下，首先，二酯底物5通过LiAlH₄选择性还原来制备醇6，随后使用MnO₂将苄醇氧化成醛，再用MOMC1将羟基保护，获得中间体7。使用哌啶促进酯水解，再在酸性条件下脱保护，获得中间体8。最后再经烯丙基化即可获得目标底物1z（五步总收率50%）。然后，将1z在上述标准催化条件下，获得95％收率和91％ee的产物2z。最后，通过Tsuji-Wilkinson脱羰作用将2z中甲酰基除去，获得CB2受体激动剂（MDA7），产率为87％，ee为91％。应该注意的是，可通过使用(R)和(S)-构型的手性胺分别制备2z的任一种对映体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步了解反应机理，作者进行了一些氘代实验（Scheme 3）。当底物1a中加入D₂O（1eq）时，在上述标准条件下反应20 h，获得14%收率的2a和83%收率的底物1a。在2a（59％D）和1a（10％和17％D）的甲酰基邻位都存在氘代交换速率，表明C-H活化过程是可逆的。此外，1a中2-位（17％D）的氘交换率高于6-位（10％D）的氘交换率，表明2-位具有更高的反应性，可能受富电子效应的影响。另外，在2a中甲酰基邻位的氘比率（59％D）比在1a中的氘代比率高得多，这表明如果C-H活化发生在6-位（非目标产物），则所得的钌中间体可以通过质子化迅速反转为亚胺-钌络合物，并将C-H活化重定向2-位（目标产物）。整个过程应该比亚胺分解更快地进行，否则，在2a中甲酰基邻位的氘代速率应与在1a中的氘速率相当（约10％D）。另外，在2a中将26％的D并入3-甲基中，意味着在催化循环中存在RCH₂-Ru中间体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，AgSbF₆对[Ru(p-cymene)Cl₂]₂进行脱氯产生催化活性产物I，底物1a与手性胺TDG-5生成亚胺后再与I中的钌进行配位，形成中间体II。在三氟乙酸盐的协助下，邻位C-H键可能通过金属-去质子化（CMD）机制断裂，得到钌环中间体III。随后，链状烯烃配位，迁移插入后获得中间体IV。最后，在C-Ru键质子化和亚胺水解后，获得目标产物2a，同时使手性胺TDG-5和钌物种I继续进行催化循环。 (记得关注标题下方公众号:化学加)

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：中山大学汪君教授报道了通过手性瞬态导向基团的协助，实现钌(II)催化惰性C-H键活化反应，获得多种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物（收率高达98％、ee>99％）。此外，该方案成功应用于CB2受体激动剂（MDA7）的不对称全合过程。

撰稿人：杉杉

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