【人物与科研】重庆大学闫海龙课题组Angew. Chem. Int. Ed.：有机催化多手性元素氮杂卓骨架化合物的合成

具有多个手性元素的手性分子在生物活性研究、新型功能材料开发和不对称催化体系等方面一直都占据着及其特殊的地位，而手性化合物的绝对构型和相对构型对其内在性质至关重要。开发高效合成结构中同时含多种手性元素化合物的方法对其进一步应用研究具有非常重要的意义。近日，重庆大学闫海龙教授课题在前期研究工作的基础上，发展了一种基于联烯醌（VQM）中间体的分子内亲电取代反应，实现了多手性元素化合物的高效合成。通过该策略，实现了结构中同时含有C-N轴手性、N中心手性、C-C轴手性以及马鞍形构象手性四种不同手性元素化合物的高效、高立体选择性的合成。该工作近期以“Organocatalytic Enantioselective Construction of Chiral Azepine Skeleton Bearing Multiple-Stereogenic Elements”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202108040）。

不对称催化作为一种高效合成手性化合物的方法，自其首次被提出一直都受到广泛关注，其中，通过该策略来构建结构含有多个相同手性元素化合物的方法被广为报道。目前已经发展了许多构建多中心手性化合物、多轴手性化合物的方法。此外，多螺旋手性化合物和多平面手性化合物的合成也有相关报道（图1，a）。然而，对于结构中同时含有多种不同手性元素化合物的合成报道较少，目前主要集中在含两种不同手性元素化合物的合成。理论上讲，该类化合物的合成可以通过多步反应的策略来实现，但该过程非常耗时，并且通常涉及多步反应条件的筛选。而通过不对称催化的策略，合成结构中含有三种以上不同手性元素化合物仍面临较大挑战（图1，b）。近年来，作者基于VQM中间体发展了一系列高效合成复杂手性化合物的合成方法学，包括连续多轴手性化合物（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16893−16898）、螺旋手性及轴手性化合物的合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 18496−18501）等。在此背景下，作者利用VQM中间体，通过合理设计底物结构，在VQM中间体前体邻炔基萘酚结构中引入咔唑基团，通过分子内芳香亲电取代反应，实现了氮杂卓骨架的构建。而七元氮杂卓环结构具有特殊性：当结构中有两个芳香族部分与氮杂卓环稠合时，它变成一个刚性分子，具有鞍形结构，且几乎不发生翻转；在此基础上，引入合适的位阻基团，可一步实现结构中同时包含4种不同手性元素化合物的合成（图1，c）。

图1. 多立体元素氮杂卓骨架化合物的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

作者首先进行了一系列的反应条件筛选，确定以催化剂金鸡纳碱衍生化的方酰胺催化剂F为催化剂、二氯甲烷作为溶剂、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴源、-78 ℃下反应为最佳反应条件，此时产物的ee值可达95%，产率为85%，dr值大于20:1。在得到的最佳反应条件下，作者对该反应的底物普适性进行了考察，发现：该反应对结构中萘酚和咔唑上的官能团均具有良好的耐受性（图2，a），取代基的电子效应和位阻效应对反应的立体选择性控制和反应活性无明显影响。利用该策略，能够实现一系列含多手性元素复杂手性化合物的高效合成。此外，除了咔唑官能团外，将其换成吩噻嗪和吩噁嗪官能团，反应同样能够很好的进行，大大丰富了底物的多样性。此外，作者还对化合物2b的单晶结构分析，分别确定了四种手性元素的绝对构型。通过单晶结构可以发现氮杂卓环具有一个鞍形构象，结构中的N原子与溴取代双键部分在平面以上，而溴取代苯环部分和咔唑的苯环部分在平面以下。此外，由于结构的位阻效应，N原子的手性不易翻转，为R_N构型，C-N轴手性为aR构型，C-C轴手性为aS构型（图2，b）。

图2. 底物扩展及单晶结构分析

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

进一步，为了阐明反应的机理，作者开展了一系列控制实验：将萘酚羟基用乙酰基保护或用醛基和苄醇取代，以屏蔽VQM中间体的生成，发现均没有反应发生。表明在反应过程中涉及VQM中间体的产生（图3，a）。同位素标记实验表明，当咔唑C1位上的H被D取代时，生成的氘代产物2a’和非氘代产物2a的比例为0.44:0.56，k_H/k_D值为0.87，说明C-H键的裂解不是决速步骤。而0.87的KIE值表明该反应可能涉及一个逆反二级同位素效应（KIE<1）,此时，同位素相连的C原子由sp²杂化变为sp³杂化，而这一过程可能为决速步骤（图3，b）。基于此，作者推测了可能的反应机理：首先，催化剂F与NBS、底物1a通过氢键相互作用结合，形成复合物I，之后通过质子转移重排生成溴代VQM中间体（此时咔唑C1位为sp²杂化），之后发生亲电取代反应进一步环化生成C1位为sp³杂化的过渡态TS-1，随后质子转移生成构型单一的手性化合物2（图3，c）。

图3. 控制实验和推测的反应机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

最后，作者对得到的化合物的光学性质进行了研究，包括紫外吸收光谱、荧光光谱等。在300 nm的激发波长下，挑选的几种化合物的发射波长分布在543 nm到584 nm之间，呈现黄绿色荧光（图4）。此外，作者将化合物2b应用于重金属离子检测方面的研究，发现钌离子（Ru³⁺）对2b具有明显的荧光淬灭效应，说明2b有用于Ru³⁺检测方面的潜能。

图4. 几种化合物的光学性质研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

小结：

重庆大学闫海龙教授团队利用有机小分子催化的分子内亲电取代反应，实现了结构中含四种手性元素化合物的高效合成。初步的机理研究表明，反应过程中生成的溴代联烯醌中间体是该反应的关键。光学性质研究和重金属离子引起的荧光响应行为表明了该类化合物在光电材料和金属离子检测方面的潜能。

该论文的第一作者为黄胜利博士，通讯作者为闫海龙教授。研究工作得到了国家自然科学基金委及重庆大学的经费资助。