导语
芳烃的C-H键酰胺化反应在有机合成中具有重要的应用价值,比如酰胺类化合物普遍存在于生物活性化合物、天然产物和经批准的药物中,所以它们是有机合成化学中非常重要的骨架。近日,苏州大学赵应声课题组使用N-甲氧基苯甲酰胺作为新型的酰胺化试剂,实现了各种芳烃类底物的酰胺化反应,并且成功地利用该反应试剂实现了两种生物活性分子骨架的连接,这有可能会促进新型的药物活性分子的开发。相关成果发表在Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02625和DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03717)。
赵应声课题组简介
赵应声教授课题组目前主要研究方向包括:碳氢键官能团转化,碳氧键活化;小分子(CO,CO2,NO,O2等)活化;天然产物和生物活性分子半合成;拓展碳氢键活化底物范围,推进碳氢键活化的实际生产应用。
赵应声教授简介
赵应声,苏州大学化学学院教授,博生生导师。1999-2003年本科就读于西南大学,2003-2008年博士就读于武汉大学雷爱文/张绪穆教授课题组,2008-2010年在日本名古屋大学Prof. Ryoji Noyori(诺贝尔化学奖获得者)课题组进行博士后研究,2010-2012年在美国宾州州立大学Prof. Gong Chen课题组进行博士后研究,2012-迄今任苏州大学教授。相关研究工作以第一作者或通讯作者发表在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等国际权威化学学术期刊上。
前沿科研成果
铑/铱催化芳烃的C-H键酰胺化反应
酰胺键是广泛存在于各种天然产物、蛋白质、药物和精细化学品中的重要官能团之一。根据2006年的调查结果,约三分之二的药物或候选药物的结构中含有酰胺键。在过去的几十年里,科学家们已经研究出了构建芳香烷基胺的各种方法,其中最有效的策略就是利用过渡金属催化直接发生C-H键官能化,其最大优点是可以避免底物的预官能化。其中,香港大学支志明教授利用烷基酰胺类化合物作为酰胺化试剂,实现了肟醚类底物的酰胺化反应(J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9048);接下来,Chang课题组、Ackermann课题组分别使用叠氮化合物或者1,4,2-二噁唑-5-酮衍生物,实现了一系列芳烃类化合物的酰胺化反应。(ACS Catal. 2016, 6, 793; J. Am.Chem. Soc. 2013, 135, 12861; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54,14103)。尽管这些大大丰富了芳烃类底物酰胺化反应的方法,但是发展和使用一种容易合成且廉价易得的酰胺化试剂,并利用该酰胺化试剂偶联一系列的生物活性分子将更具有挑战和合成意义。作者从羧酸类底物出发,合成了新型的酰胺化试剂N-甲氧基苯甲酰胺。利用该试剂作者实现了一系列的芳烃类底物的酰胺化反应(图一,c),并将两个生物活性分子成功地进行了偶联反应(图一,d)。
图一:C-N成键的新型应用
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03717)
作者首先以2-苯基吡啶(1a)、N-甲氧基苯甲酰胺(2a)作为原料对反应条件进行了优化,反应在最优条件下以91%的收率得到单一的酰胺化产物。为了考察该酰胺化试剂的适用范围,作者考察了一系列含有不同取代基的2-苯基吡啶底物、苯乙酮(甲醛)肟醚和一系列的杂环底物。作者首先对芳环的电子效应以及含有嘧啶、吡唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑等芳香杂环的底物进行考察,这些底物均能顺利反应。接着,作者也考察了各类苯乙酮(甲醛)肟醚底物,发现其具有良好的官能团兼容性。值得一提的是,苯甲醛肟醚类底物中的活泼氢不受影响,该底物也具有良好的适应性(图二)。
图二:底物范围的拓展
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02625)
然后,作者对酰胺化试剂的底物范围进行了一系列的研究。首先,作者采用被各种官能团取代的N-甲氧基苯甲酰胺在标准反应条件下进行反应。对于各种各样的官能团,包括在其邻位、间位或对位取代的OMe、t-Bu、F、Cl、Br、I、CF3和NO2都具有良好的耐受性。使用2,6-二氟取代的N-甲氧基苯甲酰胺和N-甲氧基呋喃酰胺也可以获得良好的收率。当使用N-甲氧基烷基酰胺(5q-5y)时,这些酰胺化试剂可轻松引入芳烃(图三)。
图三:底物范围的拓展
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02625)
接下来,作者探索了从肉桂酸衍生物出发合成的具有挑战性的酰胺化试剂,并获得了相应的酰胺化产物。山梨酸和十一烯酸的酰胺化试剂也具有良好的耐受性以及较好的收率。氨基酸是一类非常重要的化合物,在以往的分子内研究中较少涉及。将氨基酸类酰胺化试剂引入体系后也可以获得良好的收率(6e-6h)。几种药物如普瑞巴林、加巴喷丁、丙磺舒均易转化为相应的酰胺化试剂,在标准反应条件下,通过分子间的C-H酰胺化反应(6i-6l)成功与2-苯基吡啶偶联。该方法还可以将维莫德吉(6m)和罗氟司特(6n)的关键中间体较好地引入到2-苯基吡啶中,为新药的开发提供新的途径(图四)。
图四:底物范围的拓展
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02625)
N-甲氧基酰胺是一类稳定的化合物,很容易从羧酸衍生物合成。同时,羧基是非常重要的官能团,是生物活性化合物和众所周知的药物的关键中间体。作者设想把具有N-杂环的生物活性化合物和包含羧酸部分的药物通过C-N键直接连接是可能的。最终,作者通过[Cp*Ir(III)Cl2]2和AgSbF6在140 ℃的条件下,以1,2-二氯乙烷作为溶剂实现了该反应。作者将各种著名的药物和生物活性化合物,例如阿达帕林、Ataluren(PTC124)、丙磺舒、维生素E琥珀酸酯、普瑞巴林、加巴喷丁、十一碳烯酸、硬脂酸和罗氟司特的关键中间体转化成为了酰胺化试剂。由于6-芳基嘌呤核苷通常表现出有效的抗分枝杆菌、抗HCV和抑制细胞生长的活性,因此当已知药物通过C-N键引入6-芳基嘌呤核苷时,可能会获得新的生物学特性。作者研究了这些生物活性化合物是否可以通过铱催化的分子间胺化反应直接引入6-芳基嘌呤核苷。所有这些药物都可以与6-芳基嘌呤核苷直接偶联,可以以中等至良好的收率获得相应的产物(图五)。
图五:底物范围的拓展
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03717)
作者进一步通过分子间C-H胺化反应将两个生物活性分子连接在一起。例如,苄基保护的塞来昔布具有治疗与骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎有关的疼痛和炎症的作用,作者将其用于和各种具有生物活性化合物的酰胺化试剂如加巴喷丁(6b)、丙氨酸(6c)和丁氨酸(6d)进行偶联,并且获得了良好至中等的收率。氨基酸是一类非常重要的生物活性化合物,常被用作各种药物的关键中间体,如泛酸、瑞芬太尼等。作者将氨基酸转换为胺化试剂,通过分子间胺化反应以高收率引入药物分子Ataluren中(6e)。依达拉奉是一种可用于中风后的康复和治疗肌萎缩性侧索硬化症的药物。但是,当用一些酰胺化试剂直接与依达拉奉反应时,无法获得所需的分子间酰胺化产物,但是CBz保护的依达拉奉可以进行有效的反应。例如,来自丙磺舒和Ataluren的酰胺化试剂在标准反应条件下与CBz保护的依达拉奉顺利偶联,从而以高收率得到分子间胺化产物(6g和6h)。来自罗氟司特的关键中间体的胺化试剂都可以分别以良好的收率(6f和6i)引入到CBz保护的依达拉奉中。重要的是,该方法很容易实现克级反应,以58%的收率得到产物6h。接下来,作者证明了CBz保护基可以容易地除去,从而以优异的收率产生偶联的生物活性分子7。值得注意的是,在温和条件下, 3b中的乙酰基很容易除去,从而以极佳的收率生成了3b'产物(图六)。
图六:底物范围的拓展和进一步的转化
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03717)
作者接下来做了控制实验,制备酰胺化试剂8,并使其进一步在标准反应条件下进行反应,分离出产物9的收率为63%,伴随有4-联苯甲醇10的收率为60%。该结果表明,当使用N-甲氧基酰胺作为胺化试剂时,副产物是甲醇。尽管催化量的乙酸钠对该转化具有促进作用,但是当将其量增加超过50 mol%时,9的收率急剧下降。这些结果表明该反应在酸性条件下更容易发生。尽管确切原因尚不清楚,但可能是质子酸在催化循环过程中在激活C-O键方面起着重要作用(图七)。
图七:控制实验
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03717)
最后作者提出了一个可能的反应机理。首先,通过铱(III)诱导的C-H键活化生成了五元环中间体I。胺化试剂与中间体I配位生成络合物II。络合物II中的活化质子可以在乙酸根阴离子的帮助下被除去,从而形成络合物Ⅲ。质子酸可以激活甲氧基,从而产生铱(V)络合物,然后其还原消除得到络合物IV,最后质子化得到产物9(图八)。
图八:催化循环
(来源:Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03717)
综上,作者通过使用N-甲氧基苯甲酰胺衍生物作为酰胺化试剂,实现了芳烃类底物的酰胺化反应。该方法可以将具有生物活性的酸类底物转化成酰胺化试剂,然后进一步与其他生物活性分子偶联。该方法将很有可能促进新型药物的研发,具有一定的合成应用。
该项研究成果近期发表在Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02625和DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03717)。苏大硕士研究生鞠国栋是文章的第一作者,赵应声教授和张静宇副教授为通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金(No. 21772139、21572149)、江苏省杰出青年自然科学基金(No. bk20180041)的资助。
原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):
关于人物与科研
在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天,中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域,在追求创新驱动的大背景下,国际合作加强,学成归国人员在研发领域的影响日益突出,国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此,CBG资讯采取1+X报道机制,CBG资讯、ChemBeanGo
APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目,走近国内颇具代表性的课题组,关注他们的研究,倾听他们的故事,记录他们的风采,发掘他们的科研精神。欢迎联系:editor@chembeango.com
●武汉理工大学张成潘课题组:有机可见光催化[Me4N][SeCF3]对脂肪羧酸的氧化脱羧三氟甲硒基化反应研究
●中国人民大学闫晓宇课题组:钌催化苯环的邻间位选择性氢氘交换反应
●杭州师范大学钟国富教授、张坚教授:导向基作用下经四-八元外双键环金属过渡态的烯基同碳位碳氢键的官能化研究
●上海交通大学张万斌教授课题组:手性芳基α-甘氨酸酯及其衍生物的高效不对称氢化合成