【膀胱过度活动症与尿动力学测定技术】神经源性膀胱过度活动症患者膀胱储尿期大脑功能连接的研究

目的

观察神经源性膀胱过度活动症(NOAB)患者膀胱储尿期大脑中枢控尿区域及其相关的功能连接。

方法

2019年9月至2021年1月选取北京博爱医院就诊的NOAB患者。纳入标准：①存在明确的神经系统原发病(除外脑部疾病和脊髓发育异常)，选择脊髓损伤(Asia评级C级)、能够随意排尿的患者，主诉为尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状；②记录3 d排尿日记，24 h排尿次数≥8次，残余尿量≤100 ml；③尿动力学检查提示逼尿肌过度活动。排除标准：①有泌尿系肿瘤、结石、感染等疾病者；②不能进行MRI检查者；③存在认知障碍不能配合者；④留置导尿、膀胱造瘘者；⑤静息态功能磁共振(rs-fMRI)扫描时，头部活动超过1.5 mm和1.5°。在受试者膀胱空虚时和强烈尿意时分别进行脑部rs-fMRI扫描，第1次扫描后饮水500～1 000 ml，两次扫描间隔时间为20～40 min。采用MATLAB、SPM8、DPABI等数据处理、图像分析软件，分析两种状态下患者大脑血液灌注差异。rs-fMRI扫描的主要观察数据包括：①大脑兴奋区域和抑制区域；②激活区域峰值点坐标X、Y、Z值；③激活区域体积；④区域的关系连接情况。采用局部一致性(REHO)方法分析rs-fMRI扫描中有明显激活的功能区域，做为感兴趣区域(ROI)种子点进行功能连接(FC)分析。

结果

本研究共纳入NOAB患者20例，年龄(30.2±4.3)岁，均为右利手。第1次扫描前检查所有受试者的残余尿量均＜10 ml，排尿感评分为0分。第2次扫描前测量膀胱容量为(203.7±41.8)ml，排尿感评分为(7.1±0.5)分。NOAB患者储尿期，大脑兴奋性激活区域为左侧眶部额上回、右侧额中回、右侧背外侧额上回，抑制性激活区域为右侧中央前回。将此4个激活区域的峰值点做为ROI种子点进行全脑FC分析，发现控尿区域与额叶、顶叶、扣带回、颞叶、豆状核、岛叶、角回、海马旁回、中央前后回均存在相关性。

结论

NOAB患者的脑激活区域主要在右侧额叶，抑制区域在右侧中央前回。NOAB患者额叶、中央回的兴奋及抑制性连接均有增加，岛叶的兴奋及抑制性连接明显减少，海马旁回兴奋及抑制性连接有所减少。

一、纳入标准和排除标准

采用前瞻性研究方法选取2019年9月至2021年1月于北京博爱医院就诊的NOAB患者。所有受试者通过记录3 d排尿日记判断膀胱功能。本研究通过中国康复研究中心伦理委员会审核(2017-002-1)。

NOAB患者纳入标准：①存在明确的神经系统原发病(除外脑部疾病和脊髓发育异常)，选择脊髓损伤(Asia评级C级)、能够随意排尿的患者，主诉为尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状；②记录3 d排尿日记，24 h排尿次数≥8次，残余尿量≤100 ml；③尿动力学检查提示逼尿肌过度活动。排除标准：①有泌尿系肿瘤、结石、感染等疾病者；②不能进行MRI检查者；③存在认知障碍不能配合者；④留置导尿、膀胱造瘘者；⑤静息态功能磁共振(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)扫描时头部活动超过1.5 mm和1.5°。

二、研究方法

1.储尿期膀胱感觉时段选择：由于初次膀胱充盈感、初次尿意、正常尿意等相关感觉主观且较难把握程度，个体之间存在较大差异，因此本研究选择膀胱空虚时和强烈尿意时进行。采用膀胱感觉视觉量化表评定膀胱感觉分期(0～10分)：0分为膀胱空虚，1分为初次膀胱充盈感，2分为初次尿意，4分为正常尿意，6分为强烈尿意，8分为急迫尿意，10分为疼痛。

2.试验流程：首先，受试者在膀胱空虚状态(膀胱感觉评分0分)进行第1次rs-fMRI扫描。扫描结束后，受试者开始饮水，当受试者膀胱充盈至强烈尿意(膀胱感觉评分6～8分)时进行第2次rs-fMRI扫描(图1)。所有受试者在进行每次rs-fMRI扫描前均需进行3次膀胱超声检查，取均值记录膀胱容量。

3.rs-fMRI参数设定：采用德国西门子3.0T超导磁共振成像系统行rs-fMRI扫描。患者闭眼躺于磁共振检查床上，用海绵枕和头盔将患者头部固定在矩阵头线圈上，佩戴耳塞，避免声光刺激，尽量减少头部运动，尽量避免特定的思维活动，同时调暗磁共振扫描间内的灯光，然后采集数据。首先采集回波平面成像(echo planner imaging，EPI)序列，扫描野包含小脑，扫描基线平行于前后联合连线，层厚33层，矩阵为64×64，层厚3 mm，间隔1 mm，重复时间2000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，共采集200个时间点。扫描结束后，由2名放射科医生对图像质量进行评定，如有伪影重新采集图像。

4.rs-fMRI数据分析方法：使用Matlab和SPM8软件处理、转化rs-fMRI图像数据，得到可分析的试验数据，采用DPABI软件进行数据校正、配准、平滑等，并进行局部一致性(regional homogeneity，REHO)^[12]和功能连接(functional connectivity，FC)^[13]分析。rs-fMRI观察指标：大脑的激活及抑制区域脑功能、脑网络的连接。数据指标包括：①大脑激活区域峰值点坐标X、Y、Z值；②激活区域体积(体素数)；③最兴奋点的Z值(大脑激活区域兴奋程度)；④激活区域的关系连接图。通过REHO分析，找到NOAB患者膀胱储尿期有明显激活的功能区域为感兴趣区域(regions of interest，ROI)种子点，以种子点峰值为坐标X、Y、Z值，种子点半径为6 mm，进行全脑功能连接分析。首先去除协变量，主要去除头部运动、全脑信号、白质信号和脑脊液对低频同步振荡信号的影响。然后以种子点中各体素的时间信号的平均值作为种子点的时间信号，通过分析种子点与全脑各体素的时间序列得到相关系数及相关图像，相关图像内每个体素的取值代表种子点与该体素的慢波低频振荡信号之间的相关强度，以寻找与控尿区域有关联的脑区。

一、一般资料

本研究共纳入24例NOAB患者，男15例，女9例，均为右利手。平均年龄(30.2±4.3)(22～50)岁。24例均完成rs-fMRI检查，第1次扫描后饮水500～1 000 ml，两次扫描间隔时间为20～40 min。第1次扫描前检查所有患者的残余尿量均＜10 ml，排尿感评分为0分。第2次扫描前测量膀胱容量为(203.7±41.8)m1，排尿感评分为(7.1±0.5)分。4例因头部活动超过1.5mm和1.5°被剔除。共20例(男11例，女9例)的试验数据纳入分析。

二、NOAB患者REHO分析结果

REHO分析中有明显兴奋性激活的功能区域为左侧眶部额上回、右侧额中回、右侧背外侧额上回，抑制性激活的功能区域为右侧中央前回(表1)。

三、NOAB患者FC分析结果

以REHO分析中有明显激活的4个功能区域为ROI种子点：左侧眶部额上回(ROI-1)、右侧额中回(ROI-2)、右侧背外侧额上回(ROI-3)为兴奋性激活区域种子点；右侧中央前回(ROI-4)为抑制性激活区域种子点。

4个种子点的全脑FC分析结果见表2。ROI-1兴奋性激活区域为右侧额叶、右侧顶叶、左侧扣带回后部，抑制性激活区域为右侧眶部额下回。ROI-2兴奋性激活区域为右侧顶叶，抑制性激活区域为左侧额叶、左侧颞叶、右侧背外侧额上回、右侧颞中回、右侧豆状核。ROI-3兴奋性激活区域为左侧颞中回、左侧岛叶、右侧额上回、右侧角回，抑制性激活区域为左侧颞中回、双侧额中回、右侧上部中央后回、背外侧额上回。ROI-4兴奋性激活区域为右侧海马旁回、右侧额中回、右侧额上回、右侧上部中央后回、左侧额前回、左侧额中回，抑制性激活区域为双侧额中回、右侧中央前回、右侧角回(图2，图3)。

通过本研究我们发现：①NOAB患者的脑激活区域主要在右侧额叶，抑制区域在右侧中央前回，与我们既往的健康成人研究结果^[14-15]相比，前扣带回、下丘脑、颞叶、左尾状核没有被激活。②功能连接结果显示，NOAB患者额叶、中央回的兴奋及抑制性连接均有增加，岛叶的兴奋及抑制性连接明显减少，海马旁回兴奋及抑制性连接有所减少。

额叶和前扣带回参与感觉整合、认知加工和决策。前额叶具有潜在的与社会行为、情绪控制相关的感觉-内脏运动连接作用，参与膀胱功能的生理过程。Blok等^[8]观察到，在试图排尿时，额叶明显被激活，并有强烈的排尿欲望。额叶皮层可能在决定特定的时间和地点开始排尿时起作用。Andrew和Nathan^[16]的研究结果表明，扣带回的病变与不同类型的膀胱紊乱有关，特别是急迫性尿失禁。扣带回是边缘系统的一部分，可能参与内脏感觉和疼痛的情感和刺激成分。功能性脑成像研究的最新发现极大地增强了对这一脑区对膀胱控制重要性的理解和认识。额叶皮层控制复杂认知行为和适当社会行为的计划，但它是抑制还是刺激排尿，还是两者兼有，目前还不清楚。额叶皮层与前扣带回皮层有多个连接，两个区域都与下丘脑、导水管周围灰质和其他与自主控制相关的区域有直接或间接的连接。动物研究结果表明^[17]，兴奋性和抑制性排尿神经元均分布于额叶皮层。这与额叶皮层的激活与决定是否开始排尿的观点相一致。因此，额叶皮层不是一个孤立的决策中心，而是网络的一部分，该网络不仅处理感官证据以做出决定，而且还将这些证据转化为行动。额叶负责执行功能^[18]，如计划、判断、决策、注意广度和抑制。额叶损伤后，这些功能会急剧下降。因此，我们认为额叶皮层和扣带回参与了膀胱储存的信息传递和处理，并在排尿相关的决策或内部信号传输中发挥关键作用。

岛叶能够识别内脏神经信号^[19]，并将其转化成自我意识。Tadic和Tannenbaum^[20]通过膀胱灌注研究11名正常老年女性(平均年龄65岁)，发现膀胱充盈并有强烈尿意时岛叶及背侧前扣带回兴奋增强，膀胱空虚或膀胱感觉很弱时这些皮质部位没有可检测到的兴奋活性，但是中脑和海马区域存在兴奋，可能是无意识的监管上传的膀胱感觉信号。岛叶皮质参与膀胱感觉信号的投射，并使信号可被更高位皮质区域处理，这样人体就能感知膀胱的感觉^[21]，这可能是由于岛叶皮质与前额叶皮质有神经连接通路，因为这些区域受损后尿意或排尿急迫感均丧失。

通过分析，我们发现NOAB患者的大脑控尿激活区域较健康人有明显减少。同时，激活的控尿区域与额叶间的抑制性激活连接明显增多，额叶的正面管控作用没有有效的传导。另外与扣带回、岛叶、海马旁回的连接减少，可能导致相关通路信号传导缺失。本研究中我们未发现脑干、导水管周围灰质及脑桥排尿中枢等部位脑区的活动信号。我们猜测可能与观察的膀胱状态相关，本研究观察膀胱储尿期的大脑控尿区域，未观察排尿期大脑控尿区域。另外每种分析方法都有其侧重点，可能也存在一些不足。

目前，以上一些区域及其作用是推断性结论。对于大脑的高级控尿中枢，我们目前的认识是初级且浅显的。在大脑的控尿机制领域我们还有很多工作需要在探索中进行，并不断地挖掘和认识大脑控尿的系统结构。