2015年10月5日，屠呦呦先生因在研制青蒿素等抗疟药方面的卓越贡献而被诺奖委员会授予诺贝尔生理学或医学奖，这是中国第一次诺贝尔科学奖！同时也充分地肯定了我国科学家对世界科学发展的杰出贡献！
疟疾长期在亚洲南部、非洲和南美洲等热带发展中国家中肆虐，造成了极大的人员伤亡和经济损失。青蒿素（Artemisinin）是一种从黄花蒿提取出的高效抗疟疾化合物，对各型红细胞内的疟原虫均有强效快速的杀灭作用。青蒿素发现及应用以来，在全球范围内已挽救了成百上千万人的生命，被誉为20世纪最杰出的医学成就之一。![]()
在青蒿素发现以前，氯喹是有效的抗疟药物，然而，由于长期大量使用氯喹，导致部分疟原虫产生了耐药性，氯喹的疟疾疗效也急剧下降。青蒿素的发现使得抗疟疾领域重燃希望，“彻底消灭疟疾，构建无疟疾世界”的理想成为可能。但不幸的是，当今即使是“抗疟神药”青蒿素也产生了耐药性，有关疟原虫耐受青蒿素及其衍生物（ART）的研究报道也层出不穷，然而，疟原虫耐ART的具体机制却一直不清楚。2020年1月3日，国际顶尖学术期刊 Science 上发表了一篇有关青蒿素及其衍生物（ART）耐药机制的最新论文：A Kelch13-defined endocytosis pathway mediates artemisinin resistance in malaria parasites，该研究主要由Bernhard Nocht 热带医学研究所等机构完成。青蒿素及其衍生物（ART）是抗疟疾的一线药物，但耐药性正在损害其有效性。抗药性是由疟原虫的Kelch13蛋白突变介导的。
该研究揭示了青蒿素及其衍生物耐药性的具体机制：Kelch13蛋白及其相互作用物活性降低，从而减少了血红蛋白的内吞作用，进而减少了对青蒿素及其衍生物（ART）的激活，最终导致疟原虫对对青蒿素及其衍生物的抗药性。
这一研究为解决青蒿素及其衍生物的耐药性问题，进一步消除疟疾，指明了新的方向。
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恶性疟疾是由恶性疟原虫在人红细胞内不断增殖引起的，青蒿素及其衍生物（ART）是抗疟疾的一线药物，但耐药性（定义为ART治疗的疟疾患者疟原虫清除减少）正在危及其有效性。通过疟原虫环状体时期体外存活试验（RSA）测量，ART耐药性表现为疟原虫环状体时期对ART的敏感性降低，这也与疟原虫清除延迟及病人疟疾复发有关ART耐药与疟原虫的Kelch13蛋白的点突变有关。Kelch13蛋白包含三个主要的功能区域：一个特异性的定位序列；一个BTB/POZ区域，该区域通常促进泛素介导的降解；以及一个羧基末端的Kelch-repeat区域，该区域被预测为蛋白-蛋白相互作用的支架。几乎所有临床相关的ART耐药突变都位于这个羧基末端的Kelch-repeat区域。![]()
ART杀死疟原虫的具体机制在于：疟原虫利用胞口从宿主红细胞中摄取血红蛋白产生血红素，疟原虫食物液泡中血红素与青蒿素（ART）的相互作用导致药物的激活，产生自由基和活性氧，破坏疟原虫的脂质和蛋白质，从而杀死疟原虫。本论文研究者Jakob Birnbaum等的研究表明：含Kelch13蛋白的囊泡可以调节恶性疟原虫对血红蛋白的摄取，从而降低血红素含量来影响ART的激活。![]()
Jakob Birnbaum等人发现Kelch13及其相互作用蛋白定位于胞口附近的囊泡中，这些囊泡是由寄生虫产生的含有红细胞-胞质溶胶的结构。他们发现这个Kelch13囊泡中的蛋白质是细胞内摄取血红蛋白所必需的，并且在疟原虫环状体时期中Kelch13是其中的关键。通过研究Kelch13、血红蛋白摄取和ART激活之间的联系，研究人员发现Kelch13失活的寄生虫和携带Kelch13突变的ART耐药疟原虫表现出体内蛋白质浓度降低。并且在高剂量ART治疗期间，这些kelch13缺失的疟原虫对血红蛋白摄取下降以及环状体时期存活率增加。![]()
因此，该研究证实了Kelch13能促进ART激活，从而增强ART杀灭疟原虫的能力。Kelch13蛋白突变的恶性疟原虫，虽然表现出较弱的血红蛋白摄取能力和更长的繁殖周期，但是对ART具有一定的耐受性，从而在临床上显示为ART耐药以及患者疟疾复发等现象。疟疾是一类主要在热带及亚热带地区肆虐的寄生虫病，同时也被列为我国五大寄生虫病之一。人类与疟疾的抗争旷日持久，直到生命科学快速发展、医疗水平高度发达的今天，也无法彻底将其消灭。青蒿素是构建“无疟疾世界”的重要依靠，然而随着青蒿素及其衍生物的长期大量使用，部分疟原虫中也表现出对青蒿素及其衍生物的耐药性。本研究对这种耐药机制进行了解释，为临床治疗耐药性疟疾提供了重要的理论依据，同时也警醒我们：青蒿素耐药防控刻不容缓！必须采取措施延缓、阻止青蒿素及其衍生物的耐药！https://doi.org/10.1126 / science.aax4735
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