顶尖医学期刊NEJM：血友病基因治疗重大突破，长期随访，成效显著——罕见病专题

罕见病专题之：AAV基因治疗血友病的长期效果跟踪

血友病（Hemophilia），相信很多人对这一名词并不陌生，如果对欧洲历史有一定了解，便会知道有一种神秘的疾病一直困扰着欧洲各国皇室，这种病也被称为“皇室病”。现在我们已清楚地了解到所谓“皇室病”其实就是血友病。

血友病可分为血友病A型、血友病B型和血友病C型，病因分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏，前两者为伴X染色体隐性遗传病，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病中A型血友病最为常见，约85%血友病患者为A型，B型次之（皇室病即为B型血友病），C型较为罕见。

缔造“日不落帝国”辉煌的维多利亚女王，就携带了血友病B型基因突变，该突变基因随欧洲皇室之间的通婚而遗传并蔓延开来。

维多利亚女王

血友病属于罕见病，是一类由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但由于占据绝大多数的A型和B型血友病是X染色体隐性遗传病，女性只有携带两个突变才会发病，而男性只有一个突变就会发病，因此绝大部分血友病患者为男性。

以父亲正常，母亲携带一个突变为例，此情况下，父母双方均无血友病症状，但是子女中，儿子有一半的概率会患血友病，女儿有一半的概率会携带一个血友病基因突变（但不发病）。

血友病是最常见的先天性出血性疾病，出血是该病的主要临床表现。患者往往因凝血因子不足而极易出血且极难凝血，因此，大多数患者都被长期限制活动，不能正常上学、外出游玩等，甚至于部分血友病重症患者需长期卧床，生活质量极其糟糕。

在医疗技术飞速发展的如今，有没有缓解甚至治愈血友病的方法呢？

当然有！血友病究其原因是一类基因缺陷病，基因治疗便是一种行之有效的方法。实际上基因治疗早已应用于血友病治疗。

2020年1月2日，四大医学期刊之首的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一篇题为：Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A 的A型血友病基因治疗的多年随访的调查性论文。

腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗在治疗多种单基因疾病表现出极大的潜力，因而越来越受到人们认可。例如通过AVV5携带凝血因子Ⅷ的cDNA从而治疗血友病A型，已经在临床试验中应用了相当长的一段时间。在此，本论文研究人员调查了AAV5-hFⅧ-SQ基因治疗2年及3年后的血友病患者的各项数据，从而验证基因治疗A型血友病是否安全有效。

研究者随访了15名患有严重血友病A并接受了AAV5-hFⅧ-SQ单次注射的成年人，调查了这些患者经治疗后在持久疗效、长期安全性、临床和生物学结果等方面的评估数据。

研究结果表明：AAV5-hFⅧ-SQ治疗3年后的9名患者中。通过显色法测定，两名患者（一个治疗量为2×10E13vg/kg，另一个为6×10E12vg/kg）的血液中凝血因子Ⅷ表达量每分升低于1IU，其余七名患者（6×10E13vg/kg）的血液中凝血因子Ⅷ中位数表达量为每分升20IU，出血事件显著减少，外源性凝血因子Ⅷ平均注射次数从原先的138.5次减少到0次。

另外6名患者为AAV5-hFⅧ-SQ治疗2年后（4×10E13vg/kg），血液中凝血因子Ⅷ中位数表达量为每分升13IU，出血事件的中位数年化率为0，外源性凝血因子Ⅷ平均注射次数从155.5次减少到0.5次。

由此，该研究证实AAV5-hFⅧ-SQ基因载体治疗A型血友病的疗效十分显著，并对患者其他生理指标没有明显的影响。

本论文的研究者K. John Pasi等人通过对患有严重血友病A型并接受了AAV5-hFⅧ-SQ基因治疗的成年人的长期随访，记录凝血因子Ⅷ表达量、出血事件以及预防出血而注射外源性凝血因子Ⅷ的次数等能体现治疗效果的指标，从而证实了AAV5-hFⅧ-SQ基因载体治疗A型血友病是一种行之有效的方法且极具潜力！并为临床研究基因治疗的变异性和宿主互作提供了重要实据。

据了解，该研究由美国拜玛林制药公司（BioMarin Pharmaceutical ）进行，且该公司已向欧洲药品管理局和美国FDA递交该AAV疗法的上市申请。这项长期跟踪随访的论文有望加快该疗法的上市审批。

随着生命科学的快速发展，相信在不远的将来，无论“皇室病”还是“平民病”，我们都能攻克并彻底将其治愈！

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1908490