宋秋玲教授课题组JACS：不对称Miyaura硼化反应构建轴手性芳基硼化合物
手性有机硼化合物是有效构建光学活性分子的重要合成中间体。目前发展了许多合成手性有机硼化合物的方法，例如不对称硼氢化、不饱和键的加成、C-H键硼化反应。然而，这些反应都应用于构建中心手性有机硼化合物（图1A）。与发展成熟的中心手性硼化学相比，C-B键轴手性化学的发展是受限的和具有挑战的，可能是因为长的Csp2-B键（1.58 Å）造成的低旋转势垒，比常见的联芳基化合物（Csp2-Csp2 键长约1.46 Å）更难控制轴手性。近日，宋秋玲教授课题组报道了首例以不对称催化的方法合成的C-B 键为主轴的轴手性化合物--不对称Miyaura硼化反应（图1B），相关研究发表于JACS（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 27, 10048–10053），（DOI: 10.1021/jacs.1c04345）。
图1
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在以前报道的Miyaura硼化反应和不对称Suzuki-Miyaura偶联反应基础上，作者提出了可能的对映选择性催化机理（图2）：芳基卤代物和Pd(0)氧化加成获得手性芳基钯中间体Ⅱ；随后，芳基钯中间体和碱阴离子交换生成中间体Ⅲ；接着，中间体Ⅲ和非对称联硼Ⅳ通过转金属产生中间体Ⅴ；最后经还原消除得到轴手性芳基硼Ⅵ和再生Pd(0)。
图2
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者认识到：合适的非对称联硼试剂是该不对称Miyaura硼化反应成功的关键，且该非对称联硼试剂要满足两个条件：第一，硼基上有两个不同的取代基；第二，能发生选择性硼化反应。因此，作者设计合成了一系列氮原子上带有两个不同取代基pinB-Bdan（R1R2）非对称联硼试剂（图3）。
图3
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
起初，作者以1-溴-2-甲氧基萘5a和非对称联硼试剂4a作为底物进行研究。经过对催化剂、配体、碱等条件的筛选，作者确定了最佳反应条件：在30 ℃下，Pd(OAc)2作为催化剂、L4作为配体、K3PO4为碱和dioxane为溶剂、反应24小时，以99%的核磁收率（91%的分离收率）、94%的ee值得到轴手性芳基硼产物6a（表1）。
表1
aReaction conditions: 4a (0.06 mmol), 5a (0.05 mmol), Pd(OAc)2 (4 mol%), L (6 mol%), K3PO4 (0.125 mmol) in 0.5 mL of solvent at 40 ℃; bDetermined by 1H NMR analysis using CH2Br2 as an internal standard; cDetermined by HPLC analysis; d30 ℃; eIsolated yield.
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最佳反应条件后，作者首先考察了芳基溴代物的适用范围（图4）。用异丙氧基、苄氧基等取代甲氧基，都可以顺利地得到目标轴手性萘基硼化合物。萘环3、5和6位带有取代基都是可行的，该反应能够兼容醛基、氰基、酯基等官能团；苯基也是可行的。
图4
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接着，作者考察了非对称联硼化合物的适用范围。在N上连有环丙基亚甲基、环戊基亚甲基、苄基的非对称联硼都能得到很好的结果（图5）。
图5
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
该不对称Miyaura硼化反应能够顺利实现放大反应，并保持良好的收率和对映选择性。对轴手性芳基硼产物进一步转化能将N-H键转化为N-C键、N-P键，这为发展新型的含P配体提供了机会（图6）。
图6
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者进行了消旋化实验，发现邻位甲基取代的轴手性芳基硼化合物6s旋转能垒比萘基硼化合物6a高。此外，苄基取代的6y比乙基取代的6a更容易消旋（图7）。
图7
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：作者报道了Pd催化芳基溴代物和非对称联硼试剂的不对称Miyaura硼化反应，首次实现了不对称催化合成轴手性芳基硼化合物，具有反应底物广、官能团兼容性好、对映选择性高的特点。相关研究结果发表在化学领域权威期刊Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 27, 10048–10053），（DOI: 10.1021/jacs.1c04345），论文通讯作者为宋秋玲教授，第一作者为福州大学化学学院杨凯博士，硕士研究生毛彦菲、徐杰、王昊、何勇和李汪洋做了重要贡献。该研究工作得到了福州大学、国家自然科学基金的大力支持。