上海交通大学覃文新/翟博/周伟平​揭示晚期肝细胞癌（乐伐替尼治疗无反应）的新的潜在治疗方法

肝细胞癌 (HCC)——最常见的肝癌形式——是一种侵袭性恶性肿瘤，几乎没有有效的治疗选择。乐伐替尼（Lenvatinib）是一种多受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，用于治疗晚期 HCC 患者，但这种药物的临床获益有限。

2021年7月21日，上海交通大学覃文新，翟博，周伟平及荷兰癌症研究所René Bernards共同通讯在Nature 在线发表题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”的研究论文，该研究用以激酶组为中心的 CRISPR-Cas9 遗传筛选，表明表皮生长因子受体 (EGFR) 的抑制在肝癌中与乐伐替尼是联合致死的。EGFR 抑制剂吉非替尼（gefitinib）和乐伐替尼的组合在体外对表达 EGFR 的肝癌细胞系和体内异种移植肝癌细胞系、免疫活性小鼠模型和患者来源的 HCC 肿瘤小鼠中显示出有效的抗增殖作用。

从机制上讲，乐伐替尼治疗对成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的抑制导致 EGFR-PAK2-ERK5 信号轴的反馈激活，该轴被 EGFR 抑制阻断。用乐伐替尼加吉非替尼（试验编号 NCT04642547）联合治疗对乐伐替尼治疗无反应的 12 名晚期 HCC 患者产生了有意义的临床反应，此处确定的联合疗法可能代表了一种有前景的策略。

另外，2021年1月12日，上海交通大学覃文新及姜丽岩在Nature Communications 在线发表题为“circNDUFB2 inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizing IGF2BPs and activating anti-tumor immunity”的研究论文，该研究确定circNDUFB2在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中被下调，并与NSCLC恶性特征负相关。该研究数据提供了证据，即circNDUFB2通过调节蛋白泛素化和降解以及细胞免疫应答，参与了NSCLC进展过程中IGF2BPs的降解和抗肿瘤免疫的激活（点击阅读）。

2019年10月2日，上海交通大学覃文新，荷兰癌症研究所Leila Akkari及René Bernards共同通讯在Nature 在线发表题为"Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer"的研究论文，该研究表明DNA复制激酶CDC7的药理学抑制作用选择性诱导TP53突变的肝癌细胞衰老。总之，CDC7抑制剂与mTOR抑制剂（舍曲林）联合进行治疗在肝癌中带来临床益处，进而降低了肿瘤复发的风险；数据表明利用诱发的脆弱性可能是治疗肝癌的有效方法（点击阅读）；

肝癌是癌症相关死亡的主要原因。HCC 约占所有肝脏恶性肿瘤的 85-90%。HCC 中最普遍的致癌突变目前无法成药。晚期 HCC 患者接受全身治疗，例如索拉非尼（sorafenib）、乐伐替尼（lenvatinib）或阿特珠单抗（atezolizumab）加贝伐单抗（bevacizumab）。

乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，主要抑制 VEGFR1–VEGFR3、FGFR1–FGFR4、PDGFRα、KIT 和 RET。乐伐替尼的总体反应率仅为 24.1%，突出表明需要确定联合疗法，以提高基于乐伐替尼的 HCC疗法的临床益处。

该研究使用以激酶组为中心的 CRISPR-Cas9 遗传筛选，表明表皮生长因子受体 (EGFR) 的抑制在肝癌中与乐伐替尼是联合致死的。EGFR 抑制剂吉非替尼（gefitinib）和乐伐替尼的组合在体外对表达 EGFR 的肝癌细胞系和体内异种移植肝癌细胞系、免疫活性小鼠模型和患者来源的 HCC 肿瘤小鼠中显示出有效的抗增殖作用。

从机制上讲，乐伐替尼治疗对成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的抑制导致 EGFR-PAK2-ERK5 信号轴的反馈激活，该轴被 EGFR 抑制阻断。用乐伐替尼加吉非替尼（试验编号 NCT04642547）联合治疗对乐伐替尼治疗无反应的 12 名晚期 HCC 患者产生了有意义的临床反应，此处确定的联合疗法可能代表了一种有前景的策略。