陆军军医大学等多单位合作，梅峰/肖岚/陈儒育揭示髓鞘更新在阿尔茨海默病中的重要作用

严重的认知能力下降是阿尔茨海默病 (AD) 的标志。除了灰质丢失，在 AD 患者中还发现了显著的白质病变。

2021年6月7日，陆军军医大学梅峰，肖岚及美国加州大学旧金山分校陈儒育（Jonah R. Chan）共同通讯（陈婧菲、刘坤及胡波为本文第一作者）在Neuron 在线发表题为“Enhancing myelin renewal reverses cognitive dysfunction in a murine model of Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究表征了 AD 的 APP/PS1 小鼠模型中髓鞘生成和丢失的动态。

出乎意料的是，该研究观察到 APP/PS1 小鼠中新髓鞘形成率的显著增加，让人联想到少突胶质细胞对脱髓鞘的强烈反应。尽管有这种增加，APP/PS1 小鼠的皮层和海马以及死后 AD 组织的髓鞘形成总体水平下降。通过少突胶质细胞缺失毒蕈碱 M1 受体或全身给药促髓鞘形成药物氯马斯汀，在遗传或药理学上增强髓鞘更新，改善了 APP/PS1 小鼠在记忆相关任务中的表现。总之，这些结果证明了增强髓鞘形成作为减轻 AD 相关认知障碍的治疗策略的潜力。

阿尔茨海默病 (AD) 是一种与年龄相关的神经退行性疾病，表现为进行性认知能力下降，有效的治疗方法仍然难以捉摸。尽管 AD 相关的认知障碍被认为是神经元功能障碍和退化的结果，但也有报道称AD 患者神经胶质功能受到严重破坏。特别是，组织学和功能成像研究发现 AD 患者的白质结构发生了显著变化。白质由轴突和髓鞘组成，髓鞘是由少突胶质细胞产生的脂肪鞘，可增加轴突传导性，对神经元信号传导至关重要。这些白质异常是否积极促成 AD 的症状和/或进展，或者只是继发于神经元变性，目前尚不清楚。

少突胶质细胞和它们产生的髓鞘包裹轴突以优化传导速度，并为神经元提供生存所需的众多代谢和营养因子。成熟的少突胶质细胞和单个髓鞘一旦生成，在成人和老化的大脑中大多是稳定的。然而，最近的研究表明，新的髓鞘是通过一生中少突胶质细胞前体细胞 (OPCs) 的分化不断产生的。在衰老过程中，髓鞘生成显著减少，这似乎是导致老年小鼠认知功能下降的原因。这些发现提出了一种可能性，即改变的髓鞘动力学可能是 AD 患者出现认知缺陷的部分原因。

多条证据表明，髓鞘和少突胶质细胞在 AD 相关病理学中发生了显著改变。单细胞转录组学分析检测到早期 AD 患者大脑中少突胶质细胞谱系细胞的显著基因表达变化，并且在 AD 模型大脑中发现了髓鞘异常。例如，Aβ 沉积导致 OPCs 局灶性脱髓鞘和衰老样变化，而转基因 AD 小鼠大脑中 OPC 增殖的平均速率增加，暗示异常髓鞘变性和髓鞘再生可能发生在 AD 大脑中。因此，了解与 AD 相关的髓鞘动态变化可能需要遗传细胞谱系追踪，以跟踪预先存在和新形成的髓鞘随时间的变化。

在这里，该研究报告了预先存在的髓鞘的加速退化，这与 APP/PS1 转基因小鼠大脑中少突胶质细胞生成和髓鞘形成的显著增加相吻合，导致净髓鞘丢失。通过删除 OPCs 中的毒蕈碱受体 (M1R) 或用促髓鞘药物氯马斯汀治疗来增强髓鞘更新，显著改善了 APP/PS1 小鼠在记忆相关任务中的表现，并增加了海马尖波的发生率和尖波涟漪波 (SPW-R)。总之，这些结果证明了增强髓鞘形成作为改善 AD 相关认知障碍的治疗策略的潜力。

来源：iNature