Science 子刊：颠覆传统认知！轻度缺氧竟更有益代谢健康
以下文章来源于丁香学术 ，作者协和小卒
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血红蛋白，红细胞中含铁的金属蛋白，也是氧气的主要载体。人体内血红蛋白的水平受基因和环境的双重调节，并会因性别、种族、年龄和海拔高度等因素的不同而存在差异。
血红蛋白水平可直接影响动脉氧浓度，从而影响组织氧合。因此，一般来说，在正常范围内，较高水平的血红蛋白被认为对健康有益。
当组织缺氧时，缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factor, HIF）变得稳定，并可调节红细胞生成和氧化代谢等相关基因。
HIF-α 亚基的稳定性受三种 HIF 脯氨酰 4-羟化酶的控制。前期研究表明，抑制脯氨酰 4-羟化酶可激活 HIF 相关的通路，并已被证明可以保护小鼠免于肥胖、代谢功能障碍和相关的疾病。但是在人体内是否同样存在这种现象，在很大程度上是缺乏证据的。
2021 年 7 月 4 日，来自芬兰奥卢大学等单位的研究人员在 Science Advances 在线发表了题为 Systematic evaluation of the association between hemoglobin levels and metabolic profile implicates beneficial effects of hypoxia 的文章，系统评估了血红蛋白水平和代谢之间的关系，并表明了缺氧对机体的潜在有益影响。
图片来源：Science Advances
主要研究内容
在这项研究中，研究人员开发了一种多步骤的、系统的、纵向的评估方法，首先对小鼠体内血红蛋白水平与关键代谢参数的关系进行了分析，然后在横断面和纵向两个角度分析了两个以人口为基础的队列，评估了人血红蛋白水平与超过 170 个人体测量参数和代谢指标的相关性。
并应用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析来探索血红蛋白水平和 HIF 通路靶基因表达对代谢性状的潜在因果关系。
最后，他们还在小鼠中进行了一项静脉切除干预实验，以评估血红蛋白水平操纵对体重、葡萄糖和脂质代谢的影响。
图片来源：Science Advances
血红蛋白水平与机体代谢的关联分析
首先，他们评估了小鼠中血红蛋白水平与关键代谢参数的潜在关联，结果发现血红蛋白水平与体重之间存在正相关。此外，在葡萄糖耐量试验（GTT）中，较低的血红蛋白水平与较好的葡萄糖耐量及较低的胰岛素抵抗相关，这表明血红蛋白水平可能影响机体的新陈代谢健康。
图片来源：Science Advances
随后，他们在 31 至 46 岁的普通人群中进行了横断面和纵向研究，探索了人类血红蛋白水平与人体基本体征和代谢参数的关联。
在调整了潜在的混杂因素后，他们同样观察到血红蛋白水平和身体质量指数（BMI）之间存在正相关，此外，血红蛋白水平也与腰围、臀围、腰臀比、体脂百分比和内脏脂肪面积呈正相关，但与体重-肌肉质量比呈负相关。
因此，通过这些分析可以发现：血红蛋白水平较低的受试者腹部肥胖率较低，而肌肉组织较多。
图片来源：Science Advances
较低的血红蛋白水平与人类更健康的主要代谢指标相关
在确定了血红蛋白水平可能与机体的代谢相关之后，他们又进一步研究了更为具体的代谢相关指标，结果显示血红蛋白水平与空腹血糖和胰岛素水平相关，这表明低血红蛋白水平的受试者比高血红蛋白水平的受试者有更好的糖耐量和胰岛素敏感性。
在心血管相关代谢特征层面，血红蛋白水平与收缩压、舒张压、血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关。即使在调整了 BMI 后，这些关联的效应虽然减弱，但绝大多数仍然具有统计学显著性。
同时，分析结果还显示血红蛋白水平与代谢参数的正相关效应会随着年龄的增长而增强。
图片来源：Science Advances
血红蛋白水平和 HIF 靶基因的表达均与代谢特征相关
为了评估血红蛋白水平对代谢特征的潜在因果关系，他们进行了孟德尔随机化分析，以 HIF 靶基因的表达量性状位点 （expression quantitative trait loci, eQTL）为工具变量进行分析。
结果显示，SLC2A4 基因在骨骼肌中表达，该基因可编码生成 GLUT4，GLUT4 是一个主要的葡萄糖转运体，与收缩压相关。
图片来源：Science Advances
作为进一步的支持，他们还发现小鼠白色脂肪组织中编码 GLUT1 的 Slc2a1 的表达与体重、白色脂肪组织和肝脏的重量呈负相关。葡萄糖耐量试验 2 小时血糖水平和血红蛋白也有类似的相关性。
总之，这些数据表明，与 HIF 相关通路的激活对机体的代谢是有益的。
图片来源：Science Advances
控制血红蛋白水平可以改变小鼠的代谢特征
最后，他们又回到了动物实验，通过静脉切除的手段诱导红细胞生成并控制小鼠的血红蛋白水平。
实验数据显示，在 2 周内，静脉切除诱导的红细胞生成增加了小鼠的血红蛋白水平，同时也显著增加了小鼠的体重、空腹血糖以及总胆固醇和乳酸水平。这些数据表明，静脉切除与代谢参数的系统性变化有关，这可能是由于血红蛋白水平的改变而引起的。
图片来源：Science Advances
研究总结
综上所述，本研究系统地探索了血红蛋白水平与代谢之间的关系，使用观察、实验和因果分析的方法表明了血红蛋白水平与 BMI 之间存在独立于性别和年龄的正相关。
同时发现，血红蛋白水平较低的人群均有更好的糖耐量、总胆固醇和血压水平、更少的不良代谢产物和更低的炎症负荷。
本研究的主要优势在于，评估了血红蛋白水平与 170 多项人体体征、代谢和炎症参数的关联，此外该研究也是在非选定的出生队列人群中进行的最大的研究。虽然还需要更加深入的机制探索，但这项研究的数据已经表明，较低的血红蛋白水平可通过激活 HIF 相关通路来促进代谢和心血管健康。
因此，HIF 反应性的调节对机体的代谢健康是有益的，在正常范围内，内源性血红蛋白水平较低的个体显得更瘦，且具有更健康的代谢和心血管特征。
End
参考资料：
[1]Auvinen J, et.al. Systematic evaluation of the association between hemoglobin levels and metabolic profile implicates beneficial effects of hypoxia. Sci Adv. 2021 Jul 14;7(29):eabi4822.
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[4]N. Chen, et.al. Roxadustat for anemia in patients with kidney disease not receiving dialysis. N. Engl. J. Med. 381, 1001–1010 (2019).
[5]S. Burgess, et.al. Sensitivity analyses for robust causal inference from Mendelian randomization analyses with multiple genetic variants. Epidemiology 28, 30–42 (2017).
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