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在细胞中通过生物化学反应都可以生成自由基，生成的量虽少，但是参与各种生物过程。近些年发现，肿瘤细胞内的自由基水平高于正常细胞，它在肿瘤细胞的增殖，迁移和肿瘤发展中，发挥着重要作用。同时，它也是一把双刃剑，高水平的自由基使肿瘤细胞更易发生氧化损伤而死亡。传统的“化学动力学疗法”（Chemodynamic Therapy，CDT）就是根据肿瘤细胞内高水平的H2O2经金属离子如Fe2+ ,和Cu2+,Mn2+等还原性金属离子进行芬顿反应或哈勃-维斯化学反应，消耗H2O2生成杀伤性很强的羟基自由基对肿瘤进行治疗。但是CDT催在一定的弊端。芬顿反应或哈勃-维斯化学反应的进行需要极低的pH值（2-4），肿瘤微环境仅为弱酸性，这种环境使得化学反应效率低。H2O2在肿瘤细胞内分布不均匀，即使进行反应，生成自由基，对肿瘤细胞的杀伤效果微弱。更糟糕的是，肿瘤细胞会上调还原性物质GSH减少其受到氧化应激的伤害。基于以上背景，谭蔚泓院士课题组提出了一个新概念,将生物正交化学和前药相结合创建了一种新型的适配体药物结合物(ApDC)：适配体前腰共轭物胶束依靠AS1411对肿瘤细胞进行靶向，包载的血红素在肿瘤细胞内，Fe3+被GSH还原成Fe2+，然后激活前药“T”产生自由基。自由基杀伤肿瘤的同时，由于GSH的消耗，细胞更敏感，杀伤效果增强。整个过程实现了对肿瘤靶向，高效杀伤，且不依赖于H2O2和PH的CDT。该工作以名为“Molecular Self-Assembly of Bioorthogonal Aptamer-Prodrug Conjugate Micelles for Hydrogen Peroxide and pH-Independent Cancer Chemodynamic Therapy”发表在《美国化学会志》上，后附原文链接。图1.A.“T”的合成路线。B.1是AS1411，2是Ap-6G-“T”，3是Ap-6G-H-“T”。C. Ap-6G-“T”的粒径是32.4 nm，包载血红素后，粒径是37.8 nm。D. Ap-6G-“T”包载血红素后电负性降低，AFM表征二者形貌。解析：琼脂糖凝胶电泳结果显示，Ap-6G-“T”和Ap-6G-H-“T”比AS14411跑的慢，表明AS1411成功接上 “T”或接上“T”并包载血红素后 ，分子量增大， AFM结果显示接上 “T”或接上“T”继续包载血红素后，复合物形成了球形结构。这两个原因都导致了复合物电泳变慢。值得注意的是，Ap-6G-“T”包载血红素后，Fe3+的引入明显降低了Ap-6G-“T”的电负性，但是粒径和形貌与Ap-6G-“T”相似，说明血红素的引入不影响复合物的结构。图2.A和B. ApPdC胶束在血清中的稳定性。C和D. ApPdC胶束对核酸酶的稳定性。解析：与单独的AS1411相比Ap-6G-“T”， Ap-6G-2“T”， Ap-6G-3“T”在血清中，随着时间的延长性质稳定，在核酸酶的作用下，也可以长时间稳定存在。说明ApPdC胶束具有一定的稳定性。图3.（A）在Fe2+调节下，激活“T”产生自由基的机制（B）在亚铁血红素（内含Fe2+）调节下激活“T”产生自由基的机制。（C）Fe2+存在下，可使“T”产生自由基，（D）在强还原剂连二硫酸钠作用下，Ap-6G-H-“T”可产生自由基。解析：ApPdC胶束可以产生自由基，但是这个过程依赖Fe2+的调节，在还原剂连二硫酸钠作用下，血红素中的Fe3+被还原成Fe2+,然后可使胶束产生自由基，说明给胶束提供还原性的物质，就可以引发Fe2+激活自由基形成的反应。图4（A）（B）AS1411的引入，Ap-6G-H-“T”和Ap-6G-H-2“T”靶向肿瘤细胞的增强（C）胶束与溶酶体有很好的共定位。解析：带有AS1411的胶束可与细胞共定位，当带有2个“T”时，由于疏水性增加，胶束刚性增加，细胞摄取增多。值得注意的时，胶束与溶酶体有很好的共定位，说明该胶束有望在溶酶体内放大氧化应激能力，可有效诱导肿瘤细胞凋亡。图5.(A)Ap-6G-H-“T”和Ap-6G-H-2“T”胶束在肿瘤细胞内产生活性氧的能力很强。(B)共聚焦实验直观表征自由基（ROS）产生后被DCFH-DA探针捕获后的情况。解析：Ap-6G-H-“T”和Ap-6G-H-2“T”与细胞孵育，由于细胞内发生生物正交反应，Fe2+刺激 “T”产生自由基，使细胞产生的ROS出现数量级水平的增高。图6.（A）与R-6G- “T”相比，Ap-6G- “T”杀细胞能力更强。（B）与R-6G-H- “T”相比，Ap-6G-H- “T”杀细胞能力强。（C）显示的是（A）（B）实验的荧光照片。（D）与R-6G- 2“T”相比，Ap-6G- 2“T”杀细胞能力更强。（B）与R-6G-H- 2“T”相比，Ap-6G-H- 2“T”杀细胞能力强。解析：血红素包载到胶束内，在肿瘤细胞内高水平的GSH作用下，使Fe3+还原成Fe2+,然后Fe2+刺激“T”产生大量的自由基，通过这一些列生物正交反应，导致细胞死亡变多。结论：该课题组通过将靶向肿瘤细胞的AS1411和疏水性前药“T”成功合成了一个新型靶向肿瘤的药物。包载血红素之后，通过肿瘤细胞高含量具还原性的GSH， Fe3+被还原成Fe2+的同时，降低细胞本身的抗氧化性，使其易因氧化损伤而死亡。Fe2+进行生物正交反应，刺激“T”产生大量的自由基，并且不依赖H2O2和pH进行CDT，可高效杀害肿瘤细胞，为肿瘤治疗提供了一种新概念。https://doi.org/10.1021/jacs.9b10755来源：高分子科学前沿
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