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如今，结直肠癌（CRC）在全球最常被诊断出的癌症排名第四，成为癌症致死的第二大主要原因，表明迫切需要新的疗法来提高治疗效果。目前，化学疗法是治疗CRC的主要方法，但是由于其特异性差而存在严重的副作用（脱发、心脏毒性和肝肾毒性等）。因此，开发具有高载药量和靶向能力的纳米药物递送系统显的非常重要。虽然现在已经开发了聚合物、脂质体和细胞膜等纳米药物递送系统，但是基于聚合物的药物载体难以合成，且只有少数载体具有生物学活性。因此，如果聚合物载体也可提供治疗，或许可以实现“1+1＞2”的效果。众所周知，熊果酸（ursolic acid，UA）是一种广泛分布于中草药中的活性成分，具有镇静、抗炎、抗氧化和抗癌等多种生物学效应。然而，熊果酸（UA）存在水溶性差、血浆清除率快、口服功效差和靶向肿瘤的效率低等问题。基于上述问题，目前的报道主要集中于通过由磷脂、天然聚合物、无机材料等制备的纳米载体通过UA递送。虽然这种方法可以有效延长UA在体内的循环时间，提高其生物利用度，增强其EPR效应，但是仍然存在负载量低、释放性的可控性差等问题。此外，目前还没有报道直接使用UA或基于UA的材料作为药物载体材料，所以具有生物学功能的UA或基于UA的材料有望成为治疗癌症或其他疾病的良好载体材料。基于此，中山大学的吴钧教授和康洋副研究员（共同通讯作者）联合报道了一种比聚合物本身更具有治疗效果的聚合物递送系统。首次通过熊果酸（UA）的缩聚反应快速且简单的合成了聚熊果酸（PUA），并且PUA自组装成直径为122 nm、负载量为10.1％的纳米颗粒（PUA-NPs），并可以递送紫杉醇（PUA-NPs@PTX）等药物。通过体外实验发现，PUA-NPs@PTX对结直肠癌CT26细胞具有很强的细胞毒性。而通过体内实验发现，这些NPs延长了血液循环时间，增强了肿瘤积累，且显着提高了对CT26荷瘤小鼠的抗肿瘤功效。此外，通过体内外实验证实，PUA-NPs本身对CT26细胞具有治疗作用，且对主要器官无明显的出血、坏死等毒性。总之，这种治疗性聚合物平台为治疗癌症提供了新的治疗策略。要点一：PUA-NPs和PUA-NPs@PTX的制备和表征鉴于制备的PUA不易溶于水或大多数有机溶剂，但可溶于二甲基亚砜（DMSO）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）等强极性溶剂，因而利用PUA和两亲性稳定剂—1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚（乙二醇）2000]（DSPE-PEG2000）自组装制备了PUA-NPs。PUA-NPs具有稳定且较小的粒径（122 nm）、单分散性也很好。此外，作者利用该方法还制备了负载紫杉醇的纳米颗粒（PUA-NPs@PTX），其中PTX和PUA被用作疏水内核。通过使用不同添加量的稳定剂（15-30%）制备PUA-NPs@PTX，发现将稳定剂的量定为25%时， PUA-NPs@PTX的粒径相对较小，对PTX的负载量最大达到了10.1%。利用HPLC、DLS和Zeta电位进行了表征。采用透析法研究了PUA-NPs@PTX的药物释放速率，发现在pH=5.5时、72 h后，PTX的累计释放率可以达到最高值，约71.40%。因此，PUA-NPs@PTX在酸性pH值下表现出缓慢的释放特性，可以防止PTX在分娩和血液循环过程中渗漏，进而增加了肿瘤组织中PTX的积累且减少副作用。利用CT26细胞进行了体外评估PUA-NPs@PTX的细胞摄取效果。通过CLSM和流式细胞仪定量测量，研究了添加香豆素-6（PUA-NPs@PTX/C6）的PUA-NPs@PTX的细胞摄取情况。通过观察PUANPs@PTX/C6的绿色荧光强度，发现随着延长培养时间，PUA-NPs@PTX/C6的荧光强度也相应增加，说明CT26细胞吸收了越来越多的PUA-NPs@PTX。同时，PUA-NPs@PTX具有更好的细胞毒性。此外，作者利用CT26荷瘤小鼠研究了PUA-NPs@PTX的体内治疗效果。发现PUA-NPs@PTX比PUA-NPs、PTX具有更好的治疗效果，且PUA-NPs@PTX具有和PUA-NPs类似的长循环时间和低的毒副作用，因而PUA-NPs@PTX具有很好的生物相容性。总之，作者通过熊果酸（UA）的缩聚反应成功合成了一种新型的治疗性PUA聚合物。构建并表征了基于PUA的新药物递送系统（PUA-NPs）。配制的PUA-NPs具有均匀纳米粒径（约122 nm），可以有效负载PTX（PUA-NPs@PTX），且负载量达到了10.1％。体外和体内研究表明，PUA-NPs@PTX具有延长的血液循环时间，可以有效地在肿瘤中累积。PUA-NPs@PTX具有更有效的杀死荷瘤小鼠上的CT26肿瘤，并且不会引起明显的体重变化或主要器官病变。此外，PUA-NPs在体内外均对CT26细胞有明显的细胞毒性，从而导致额外的抗癌作用，从而PUA-NPs@PTX对CT26细胞具有协同的毒性作用。总之，这种新型的聚合物纳米载体既为开发新型活性生物材料提供了新思路，又为临床治疗结直肠癌及其他癌症治疗提供了一种有希望的方法，并且具有良好的临床转化前景。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201907857来源：高分子科学前沿
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