铜催化共轭双烯的高对映选择性1,4-硼化质子化反应

由于烯丙基硼试剂在有机合成中的广泛应用，其制备方法收到化学家的广泛关注。通常，碱性主族有机金属试剂（例如有机锂或格氏试剂）是制备烯丙基硼烷所必需的。然而这些策略的缺点是与亲电官能团不兼容。自从Suzuki等人首次报道过渡金属催化的硼试剂与1,3-二烯的1,4-加成反应，该类反应已经成为获得烯丙基硼酸酯的有力合成策略(图1a)。在研究的起初阶段，化学家关注的焦点集中于如何提高这个反应的区域选择性上。Ritter课题组(图1b)和Morken课题组(图1c)分别利用铁和镍催化实现2-取代和1-取代-1,3-二烯的高区域选择性1,4 -硼氢化反应。与此同时，Ito课题组报道了首例通过铜催化环状1,3-二烯的1,4-硼化质子化反应实现构建手性C-B键的方法(图1d)。尽管在该领域已经报道很多突破性的工作，然而采用1,4-硼化质子化策略合成含有不对称叔碳中心的硼化合物的方法尚未实现。最近，天津大学张淳课题组实现了此类铜催化末端共轭1,3-二烯的高对映选择性1,4-硼化质子化反应。该反应条件温和、底物范围广、对映选择性好，具有较强的实用性(图1e)。

 图1 1,4-硼化策略合成烯丙基硼酸酯

作者通过条件优化确定了最优条件，并且在最优条件下，对底物的范围进行了初步探索(图2)，苯环的邻间对位带有各种常见的吸电子、供电子、电中性取代基时收率保持在中等以上，ee值基本保持不变。当苯环上有卤原子时，反应依然可以顺利进行，并且保持高对映选择性，该类产物可以用于进一步的衍生化应用。

图2 苯基共轭双烯底物扩展

随后作者进一步考察了其他类型末端1,3-二烯的底物范围(图3)。除了上述的苯环外，当芳环改为萘环以及杂环时反应依然可以以良好的收率和高对映选择性生成目标产物。当作者将甲基扩展到其他烷基时，随着位阻增大反应效率会有所降低。值得注意的是，该反应可以以较高效率合成包含手性叔碳中心的六元环产物。同时，脂肪族的末端1,3-二烯在体系下依然可以反应。结果表明此转化具有较好的底物普适性和官能团兼容性。

图3较复杂的共轭双烯底物扩展

为了探索反应机理，作者进行了一系列控制实验。首先通过氘标记实验证明产物上新引入的H原子是由体系中的质子提供的(图4a)。随后利用同位素动力学研究证明质子化过程是这个反应的决速步(图 4b)。

 图4 氘标记实验和动力学同位素研究

为了检测体系中可能存在的关键中间体，作者平行做了8个相同的反应，并在不同的事件对这些反应用醋酸进行淬灭，随后对产物和可能的中间体进行了动力学监测。实验结果表明，目标产物5a的产率随反应时间的延长而稳步增加，而体系中被检测到的6a有一个明显的先增加后减少的过程。除此之外，在标准反应条件下不会产生6a，由此可以推断6a可能是体系中的活性金属中间体被醋酸淬灭所形成的(图 5)。

 图5 目标产物及中间体监测实验

基于上述结果，作者认为7a是该反应中的关键中间体之一。其可以由底物1a和Cu-BPin复合物加成得到的，并且5a和6a的形成都来源于7a。已有文献证明7a经过六元环过渡态得到目标产物5a，并且7a直接被醋酸淬灭可以得到6a。因此可以推断7a是这个反应的关键中间体(图 6)。

 图6 机理分析

随后作者又研究了取代基效应对反应速率的影响，和电中性底物1a相比较，带有吸电子基的底物1r的反应速率要快，带有供电子基的底物1j的反应速率要慢。上述实验结果与Cu-BPin和烯烃加成特性相一致(图 7)。

 图7 取代基效应研究

基于上述实验结果，作者提出了可能的催化循环机理，首先活性铜催化物种在碱的作用下，形成烷氧基铜物种9，之后在碱的作用下和联硼酸频那醇酯进行转金属化，得到Cu-BPin复合物10，对末端双键进行加成，得到关键中间体7a，随后和质子源经由六元环过渡态，得到目标产物5a，同时再生烷氧基铜物种9完成催化循环(图 8)。

图8 反应可能的机理循环

烯丙基硼化物是一类重要的合成子，其可以经过多种转化生成更加复杂的分子结构。例如作者证实本项工作的目标产物通过简单的转化就可以生成高烯丙基醇、烯丙基醇、α,β-不饱和烯丙醛，以及末端烯烃。在这些反应过程中手性中心的ee值没有发生变化（图9a）。并且该反应的产物还可以用于天然产物片段的高效合成(图 9b)。

图9产物的后转化研究

综上所述，铜催化末端1,3-二烯的高对映选择性1,4-硼化质子化反应具有良好官能团耐受性，可用于制备含有叔碳手性中心的烯丙基硼酸酯试剂。作者利用控制实验和动力学实验对反应的机理进行了研究，并将该方法用于天然产物合成前体的高效合成。该论文的第一作者是天津大学分子+研究院的2018级硕士生关起涛。相关成果发表于CCS Chemistry，已在官网“Just Published”栏目上线。