记医疗圈的“冰雕艺术”——冷冻消融

原创融媒体记者凤凤医师报

在很多人眼中，南京不是南京，而是承载着“六朝烟水气”的金陵……

在这有“天下文枢”之称的古都，步入充满科技气息的中国医师协会介入医师年会会场，让人不禁有一种连接了过去与未来的奇妙感觉。或许正是在这种潜移默化中，《医师报》记者看到那个“冰球”能治疗肿瘤时，“素月分辉，明河共影，表里俱澄澈……肝胆皆冰雪” 便在脑中挥之不去了。“冰球”的名字极富哲学性——冷冻消融。这个“冰球”到底为什么能让肿瘤消于无形？带着这样的好奇，记者对会上分享了冷冻消融经验的中国人民解放军总医院放射诊断科肖越勇教授和中山大学附属肿瘤医院微创介入科范卫君教授进行了访谈。

把握住原理才能做好消融

肖教授介绍，“消融”一词来源于拉丁语，本意是冰山逐渐融化的过程。人类采用冷冻治疗疾病的历史可以追溯到3500年前，主要是用冰块治疗体表的疾病，那时还没有消融的概念。随着现代医学的建立和冷冻设备的发展，才算真正实现了冷冻消融技术。

肖越勇教授

总体来看，消融主要分为两大类，即化学消融和能量消融。化学消融是通过向肿瘤内注射化学药物，比如无水酒精，让肿瘤细胞坏死。这类方法尽管目前仍在用，但是其效果不够理想。能量消融则具有高效、可控的优点，目前是主流技术。能量消融又分为热消融、冷消融和电穿孔消融三种。热消融本质上是使局部组织温度升高，实现区域内细胞凝固性坏死的过程，就像煮鸡蛋一样，使具有生物活性的组织变性坏死。冷消融则是通过局部组织反复冻融，消融区温度降至-40℃以下，利用细胞内不规则的冰晶破坏细胞膜，实现组织的液化性坏死。

小冰球消灭大肿瘤

临床应用方面，与热消融相比，冷消融有其特有的优势。首先，热消融在超声、CT、磁共振等影像学检查下，可视性不强。医生很难清楚地看到消融边界。而冷冻消融是通过设备和探针形成“冰球”，其边界无论在超声、CT、磁共振下都看得非常清楚，这是冷消融的优势之一。

另外，冷冻消融利用多针组合更容易做到适形，即形成非常接近肿瘤实际形状的“冰球”。客观上，所有的恶性肿瘤都是不规则生长的；因此我们的最适消融的范围不能是一个规则的圆形或椭圆形。冷冻消融的一大优点就是可以根据肿瘤的形状设计多针布针，单根针的冰球可以与邻近针的冰球融合，从而尽量契合我们临床观察到的肿瘤形状，实现更好的适形。

第三个优点要数对于周围正常组织保护较好。肖教授介绍，做消融的时候，我们总是希望最大限度破坏肿瘤，而不伤害到周围的组织结构，尤其是血管、肠管、胆管、输尿管等重要结构。但是，如果肿瘤与这些结构毗邻，热消融产生的热辐射和热传导就可能对这些组织结构造成损坏。而冷冻消融形成的冰球对于细胞间质，结缔组织保护较好，因此减少了正常组织结构的损伤。另外，对于骨肿瘤患者，热消融会带来比较严重的疼痛，而冷冻消融的低温则能起到麻醉局部神经，缓解疼痛的效果。可见，尽管多数情况下，冷消融和热消融的适应证既互补又有所重叠。但是基于冷消融的特点，其不可替代性也十分明确。

过去的研究证明，消融技术对于许多恶性肿瘤的疗效可以与外科手术相媲美，在肿瘤治疗中占据非常重要的地位。肖教授表示，能够手术切除的肿瘤仅有不到40%，剩下的一多半患者除了消融，就只有放疗和药物治疗了。而放疗和药物治疗很难根除体积比较大的肿瘤，所以就要寄希望于消融了。消融可以在比较短的时间内使肿瘤细胞坏死，效率非常高。冷冻消融尤其适合用于治疗体积大的肿瘤。因为冷冻消融后局部的液化坏死物质吸收较热消融更快，此外对于肝脏和肾脏的功能保护会更好。

消融适应证的拓展空间还很大

对于“度”的把握既是重点，也是难点。消融范围不足会导致肿瘤残留，消融过度又会带来一些副作用，这是目前消融技术面临的技术难点。除了不断丰富医生的临床经验外，研发人工智能消融计划系统或许有助于突破这一瓶颈。肖教授表示，消融技术，尤其是冷冻消融在肿瘤治疗领域的发展潜力巨大。除了颅内肿瘤情况比较特殊外，其他脏器肿瘤多数都可采用消融技术治疗。随着循证医学证据的积累，相信未来消融技术的适应证会进一步扩大。

免疫治疗识破狡猾的肿瘤细胞

范卫君教授介绍，尽管肿瘤的免疫治疗称得上是一个老话题了，但是过去如LAK细胞，CIK等细胞免疫治疗的效果不佳。直至针对PD-1/PD-L1的研究结论越来越明确，以及CTLA，PD-1等免疫检查点抑制剂的问世，才为免疫治疗领域带来了重大突破，使近两年的免疫治疗达到了比较理想的效果。

范卫君教授

肿瘤对于人体来说，就像入侵的敌人，其产生的一些产物会被自身的激活的T细胞等免疫细胞识别，从而排除、杀灭肿瘤。可见在免疫系统的监视作用下，大多数情况下肿瘤无法形成。但是，“狡猾”的肿瘤为了避开免疫系统的监视，携带了逃逸免疫监视的“装备”。比如，肿瘤表面携带的PD-L1分子可以与T细胞表面的PD-1分子结合，形成“狼狈为奸”的状态，使T细胞无法识别“敌人”。

针对这种情况，采用PD-1抗体，使肿瘤表面的PD-L1分子不能与T细胞表面的PD-1分子结合，相当于给T细胞修炼个“火眼金睛”，让它重新获得识别“敌人”的能力。不过，人体各个器官肿瘤的免疫状态和对免疫治疗的反应能力存在差异，免疫治疗的效果也不尽相同。范教授介绍，尽管如此，如果采用了适当的联合治疗策略，免疫治疗仍然不失为一个令人惊喜的突破口。

冷冻消融联合免疫治疗终结“满天星”转移瘤

范教授曾治疗过一例黑色素瘤肝转移患者，经过手术切除后又发生弥漫性肝转移。最初还没有抗PD-1药物时，只能采用栓塞方法治疗，可惜效果很不理想。也尝试了微波消融，然而微波消融的效果更差，消融后肿瘤几乎处于失控状态。正在走投无路的时候，转机来了。抗PD-1药物的出现给了患者新希望。于是，范教授决定为患者尝试一下。同时，考虑到之前热消融的效果不好，就制定了冷冻消融联合抗PD-1药物的策略。

冷冻消融联合免疫治疗的策略没有令人失望，患者堪称“满天星”般的肿瘤终于得到有效的控制和缓解。范教授表示，这例患者病情非常有代表性，后来为他制定的治疗策略思路其实也是有迹可循的。黑色素瘤即使发生转移，通常对免疫治疗的反应比较好，唯独肝转移是个特例。这是由肝脏的免疫特殊性决定的。可以说，不仅是黑色素瘤，其他肿瘤发生肝转移也都会使免疫治疗的效果大打折扣。于是，制定治疗策略时就考虑到了冷冻消融的免疫激活效果。

冷冻消融与免疫治疗相辅相成

其实，目前的消融技术都具有一定的免疫激活作用。范教授介绍，消融技术导致肿瘤细胞坏死，这个过程中释放的特异性抗原可以激活免疫系统。不过，不同的消融技术诱发的免疫反应存在差别。效果好坏主要取决于活性抗原的保留和活性抗原是否能顺利进入血液循环两个方面。热消融通过高温导致肿瘤凝固性坏死，即使有一部分活性抗原但也无法进入血液。因此，热消融激活的免疫反应是有限的。冷冻消融通过低温使肿瘤发生液化坏死，更有利于活性抗原的保存和释放入血液循环，从而发挥刺激体内淋巴细胞的作用。

持续探索冷冻消融联合免疫治疗前景可期

谈及对冷冻消融联合免疫治疗方法的期待，范教授表示，对于前述黑色素瘤肝转移患者来说，在山穷水尽疑无路的情况下，冷冻消融联合免疫治疗神奇的为他打开了一扇大门。但是，不得不承认，其中仍然有一些问题尚待解决。如冷冻消融达到什么程度与免疫治疗联合效果最好，以及在哪个时间点与免疫治疗联合最佳等。可以说，冷冻消融联合免疫治疗的探索之路还很远，不过在很多临床试验中，冷冻消融联合免疫治疗已经看到了很理想的效果，具有广阔的发展前景。

科技传送门

冷冻消融技术利用焦耳 - 汤姆孙效应，过高压氩气（或其他冷媒）在冷冻探针上快速膨胀（绝热膨胀）吸收周围热量，使组织温度迅速下降至极低温度（-150℃）导致肿瘤细胞内外冰晶形成，细胞破裂以及肿瘤微静脉动脉内膜损伤，血栓形成，肿瘤细胞因缺血、缺氧而死亡。消融后留在原位的死亡肿瘤组织，还可作为抗原，促进机体发生抗肿瘤免疫反应。

2021中国医师协会介入医师年会上，一款强大的冷冻消融技术与大家见面了。最新的冷冻消融技术不仅完全继承以往技术的多种优势，还具备三大亮点：