【科技前沿】张明杰及段树民点评：竺淑佳/罗成揭示抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制

【张明杰院士】

祝贺竺淑佳团队在NMDA受体如何结合氯胺酮（Ketamine）这一举世瞩目的研究课题取得突破性的成就。

由于氯胺酮可通过直接抑制NMDA受体而很快地、有效地缓解由于抑郁而引起的一系列症状（包括自杀倾向），这个药物近来已经被批准用于治疗抑郁症。可是氯胺酮的成瘾及麻醉性等副作用极大地限制了氯胺酮作为广泛用于治疗抑郁的首选药物。在竺淑佳团队刚刚发表的文章中，他们利用冷冻电镜方法揭示了氯胺酮如何结合人脑中的最主要的两类NMDA受体的原子结构。氯胺酮通过结合受体跨膜区离子通道上面一个疏水的口袋，进而阻断离子通道的通透性。重要的是文中的复合物结构给出了一个非常直接的氯胺酮如何和离子通道中关键氨基酸互相作用的机制，并提供了如何通过这些结构信息来设计新的化合物，让这些化合物能够达到更有选择性，更有效的抑制NMDA受体的活性，而同时能降低药物类似成瘾等的副作用。所以竺淑佳团队的这一突破性的工作有着极其重要的科学意义和临床价值。

值得一提的是，这一突破是竺淑佳团队多年来专心系统地研究NMDA受体的作用机制的结晶。她实验室上个月在神经元（Neuron）发表了一篇研究论文，该论文系统地阐述了NMDA受体的活性如何受配体及各种小分子调节。除了极大地推进我们对NMDA受体工作机制的科学认知，竺淑佳实验室近年来一系列的研究也提示我们也许可以通过多靶点来调控NMDA受体进而取得具有更佳临床表现的治疗抑郁的药物组合。

【段树民院士】

抑郁焦虑已经成为威胁人类身心健康重要的疾病，目前的治疗手段都不理想，今年发现了氯胺酮快速抗抑郁作用，为人们燃起了新的希望，但是氯胺酮有很大的副作用。我们知道氯胺酮是脑内重要的神经递质受体NMDA受体的抑制剂，有意思的是NMDA受体有很多种抑制剂，但只有氯胺酮具有快速的、高效的抗抑郁作用。 

竺淑佳团队及其合作者利用冷冻电镜技术解析了氯胺酮结合NMDA受体的结构，并利用分子动力学模拟找到了多个结合位点，这些重要发现对发展新的快速高效、低副作用的抗抑郁药将具有重要的指导意义。值得注意的是在氯胺酮快速抗抑郁机制研究方面，我国科学家这几年有持续的高质量工作产出，显示我国在这一领域的研究走在了国际前沿。