如人类一样，细胞也有“生物钟”，会依据自然的“昼夜交替”周期来调节各类蛋白的高低表达，以此控制新陈代谢。然而令人大跌眼镜的是，癌细胞却“偷偷”在“加班”，能够不顾昼夜节律来消耗大量营养物质，加速扩张。近日，《Nature Communications》上的一项题为Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma的研究报告揭开了癌细胞昼夜节律失调的关键机制。贝勒医学院的研究人员指出，至少在神经母细胞瘤 (NB)中，较早发现的MYCN癌基因给癌细胞开了“后门”，这类基因的过表达能够调高生物钟抑制因子，从而破坏昼夜节律并让癌细胞成功化身“工作狂”。如果使用激活剂重新恢复细胞生物钟，将抑制肿瘤生长，并使患者对常规化疗治疗变得更敏感。https://doi.org/10.1038/s41467-021-24196-4转录因子 BMAL1 是哺乳动物分子钟的主要驱动因素，会伴随昼夜交替调节表达水平从而调控下游基因的有序表达。视黄酸受体相关孤儿受体α（RORα）以及细胞核受体REV-ERBα分别是BMAL1的激活和抑制因子。在这项试验中，研究人员使用MYCN基因过表达的3组神经母细胞瘤 (NB)患者队列的基因测序数据，探索了MYCN癌基因调节细胞生物钟的背后机制。在总计超1000名患者间，RORα及BMAL1高表达，即生物钟正常运作的NB患者表现出更好的临床结局，而生物钟抑制因子REV-ERBα过表达的患者临床结果普遍更差。另外，MYCN基因过表达时，RORα和BMAL1的表达水平则遭到抑制，此时生物钟遭到破坏并且患者面临着更糟糕的临床结果。原发 NB 肿瘤样本中生物钟基因表达的改变以及与不良临床结果的关联这是否意味着，MYCN能够改变昼夜节律相关基因的表达呢？为了验证这一假设，研究人员检测了MYCN过表达以及沉默时，细胞内RORα和REV-ERBα的表达水平，发现MYCN过表达时，REV-ERBα显著上调，RORα和BMAL1表达显著下降；而在MYCN基因沉默时，情况则相反。另外，增强RORα的活性能够使遭到抑制的生物钟回归正轨。这些数据表明，MYCN通过调节下调RORα的表达来削弱昼夜节律的影响，而昼夜节律的失衡影响了癌症的治疗效果。既然如此，恢复昼夜节律是否能够抑制癌症的发展呢？研究人员使用RORα激活剂SR1078对MYCN过表达的细胞进行了处理，发现细胞生长几乎陷入停滞，并且RNA测序结果显示，RORα的激活恢复了BMAL1的表达，并限制了脂肪生成基因的表达，从而抑制了NB细胞存活。这一结果在小鼠模型中被证实，BMAL1表达的恢复抑制了肿瘤的生长。RORα 激活通过 BMAL1 抑制细胞存活并限制脂肪生成基因表达值得注意的是，生物钟的恢复不仅限制肿瘤生长，还会提高癌细胞对化疗药物的敏感性。如果将SR1078及常规化疗药物依托泊苷 (VP16)联合使用，原本对VP16不敏感的异种移植小鼠，体内的癌细胞将加速凋亡，说明调节分子生物钟可能是一种可行的癌症疗法。事实上，早在2015年，《Cell Metabolism》一项研究便提出，癌细胞之所以可以不遵循生物钟，是因为较早发现的一组癌基因MYC基因开了 “后门”，破坏了细胞代谢和昼夜节律。而在这篇新文章中，研究人员则进一步揭示了MYC家族蛋白中的MYCN基因在调节生物钟中扮演的角色，并探索了恢复生物钟的方法。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.09.003“恢复BMAL1表达的策略阻止了肿瘤生长，这表明抑制分子生物钟确实会致癌，”贝勒医学院儿科血液肿瘤学助理教授Eveline Barbieri 博士说，“如果能够开发出临床可用的恢复生物钟的药物，或许将为癌症治疗及耐药性问题增加助力。”
参考资料：
[1].https://www.nature.com/articles/s41467-021-24196-4#Abs1
[2]https://medicalxpress.com/news/2021-07-molecular-clock-halts-neuroblastoma-tumor.html
[3]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(15)00460-X
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