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心血管疾病是导致全球患病率和死亡率最高的疾病。心肌细胞是心脏执行泵血功能的主要细胞类型,具有兴奋收缩的能力。当心脏损伤应激发生时,心肌细胞经历从生理稳态向死亡、肥大生长以及有限增殖的过渡。病理损伤引起大量的心肌细胞丢失,导致心脏收缩受损和病理性扩张,并伴有心脏代偿性肥厚和心脏纤维化。由于成熟心肌细胞的增殖能力有限,受损的心肌很难得到充分的再生和足够的修复。尽管心脏疾病的临床治疗取得了显著进展,但发病率和死亡率仍然很高。通过调节内源性心肌细胞增殖和心脏再生的生物学过程来促进心脏损伤后修复是一种治疗心脏病的潜在策略。
图1 PTEN作用的信号通路
PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) 是1997年首次被三个独立研究组通过研究多种类型肿瘤的基因突变而鉴定的一类肿瘤抑制基因,定位于人10q23染色体上。PTEN蛋白是一种双特异性磷酸酶,通过去磷酸化靶蛋白或脂质发挥作用。例如,PTEN负调控磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸(PI(3,4,5)-P3)通过使其脱磷酸化,这是3-磷酸肌醇依赖的激酶(PDK)和AKT的激活因子。PTEN通过负调控PI3K/AKT信号通路发挥抑癌作用。在心血管研究领域,下调PTEN表达或抑制其生物活性可改善心脏功能,促进心肌细胞增殖,减少心肌纤维化,并抑制心脏缺血再灌注等缺血性损伤后的细胞凋亡。PTEN的失活显示了对心脏缺血性疾病的潜在有益的治疗效果。
最近,浙江大学医学院附属第二医院、转化医学研究院陈静海课题组在Cell Regeneration在线发表题为“Role of PTEN-less in cardiac injury, hypertrophy and regeneration”的综述文章。作者综述了PTEN失活的遗传调控、转录后和翻译后水平上的调控策略,并强调了PTEN失活在心脏发育和应激反应中调节心肌细胞的作用。
遗传调控。Pten基因缺失突变的转基因小鼠首次构建于1998年,研究人员通过将Pten基因的一段外显子替换为新霉素耐药基因(Neo)簇,导致PTEN蛋白功能失活。由于Pten基因对发育的重要性,该基因突变小鼠表现为胚胎致死,因此Pten条件性敲除小鼠对于更好地研究Pten基因功能非常重要。2001年,利用Cre/Loxp系统首次产生了Pten基因条件敲除小鼠,时空特异性地调控Pten基因的表达与敲除。
翻译后调控。PTEN抑制剂对心功能的保护作用在2010年首次被报道,发现双过氧钒分子抑制PTEN可以降低小鼠心肌梗死面积大小,改善缺血/再灌注损伤后的心脏功能。此外,VO-OHpic被认为是钒化合物中最有效和特异的PTEN抑制剂,而其他钒化合物具有更广泛的靶向性。
心肌肥大是一种常见的病理生理现象。心肌肥大受多种信号通路调控,其中包括PI3K/AKT,在细胞生长、存活和代谢调控中发挥重要作用。生理情况下敲除小鼠肌细胞中的Pten基因 (Ptenflox/flox;Mck-Cre) 会导致心脏体积增加以及细胞肥大。但在病理模型中,PTEN的缺失却可减弱病理重塑中的心肌肥大生长,并保护主动脉弓缩窄(TAC)和心肌梗死(MI)等心脏损伤后的心脏功能。
自19世纪50年代以来,心脏再生越来越受到研究者的关注。一般认为,低等脊椎动物,如蝾螈和斑马鱼,在一生中都有再生能力。然而,哺乳动物心脏只有在胚胎和出生后早期才具有再生能力,成年心肌细胞通常被认为是终末分化的,很难分裂增殖。最近,科学家们发现, 敲除调节心肌细胞周期的细胞因子Meis1及其辅助因子Hoxb13使心肌梗死后心室心肌细胞数量显著增加,心功能逐渐显著改善。此外,非编码RNA,特别是microRNA, 如miR-199a和miR-590a,以及miR-17-92基因簇与其家族成员miR-19,可以促进新生儿心肌细胞增殖,并刺激成年心肌细胞重新进入细胞周期和分裂,促进小鼠心梗后的心肌再生与修复。而PTEN作为miR-17-92和 miR-19的靶向基因,在PTEN基因敲除与失活后也显著促进心梗后的心肌增殖与再生修复,保护了心脏功能。
除心脏再生外,防止心肌细胞凋亡和促进其存活对于疾病心肌损伤后心脏的修复也十分重要。PTEN的缺失通过激活PI3K/AKT信号通路抑制细胞凋亡,促进细胞存活。PI3K/AKT信号通路是主要的促生存通路,PI3K/AKT通路的激活可以保护心脏免受缺血-再灌注损伤。由于PTEN与PI3K/AKT信号通路呈负相关,PTEN的缺失成为提高心肌存活抗心肌应激损伤的潜在治疗靶点。
PTEN是一种具有高度进化保守性的肿瘤抑制因子。过去20年的研究人员揭示了PTEN失活(PTEN-less)在发育、肿瘤发生以及心脏发育和疾病中的关键作用。本文综述了PTEN-less在遗传、转录后和翻译后水平上的策略。强调了PTEN-less可能是一种潜在的心脏病治疗策略。虽然这些直接和间接的证据表明,PTEN-less可保护心肌梗死损伤后的心脏功能,促进心肌细胞增殖和再生,但其潜在的分子机制尚需进一步明确。
作者简介:
陈静海 研究员
浙江大学转化医学研究院,浙江大学附属第二医院研究员,致力于心血管疾病与心脏再生领域的研究。
Role of PTEN-less in cardiac injury, hypertrophy and regeneration | Cell Regeneration | Full Text (springeropen.com)
2019年,《细胞再生》(Cell Regeneration)经过了编辑队伍和期刊方向调整等大动作后,再度出现在学界同仁的视线中。该杂志是中国细胞生物学学会的官方出版物,采取开放获取(OA)的出版模式,在学会支持下目前不向作者收取发表费用(APC);致力于促进领域内科学家发表研究成果、交流科研心得,助力推动细胞再生的基础研究及其向临床的转化。
2020年,中国细胞生物学学会携手SpringerOpen共同出版《细胞再生》,共同打造高质量的出版平台,为广大作者和读者提供更好的服务。
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