ACS Nano：超级细菌的克星来了，通过“分子机器”钻孔，摧毁超级细菌

生物世界

阿莫西林大家一点都不陌生，能将你迅速地从感冒引起的头疼脑热中解救出来，早些时候真是火的不行。但随着医学进步，人们发现阿莫西林及类似的抗生素不能随便吃，不恰当的使用会造成细菌的耐药性，将原本没那么麻烦的疾病变得棘手。

总有一些狡猾的细菌能躲过抗生素的炮轰，练就一身的多药耐性，称为臭名昭著的“超级细菌”。专家说：“到2050年，这些像噩梦一样的超级细菌每年可能会杀死1千万人，甚至超过癌症；更可怕的是，任何药都难以对付他们。”克雷伯氏肺炎菌（K. pneumoniae），肠杆菌科的一员，就是这样一种超级细菌。它能在短时间内对传统抗生素产生耐药性，因此，急需开发一种非常规抗生素有效对抗这种病原体。

分子纳米机器（molecular nanomachines），也称分子钻头（molecular drills）就具有杀死致命耐药细菌的能力。这种分子钻头是具有转子组分的合成纳米分子，在光激发下，转子能够定向旋转。这种旋转运动可以破坏合成的双层脂层及细胞膜。没有光激发时，分子钻头会扩散到脂质层中，不表现出明显的毒性。

图1：分子钻头的化学结构

图2：365 nm光源激发分子钻头的表征

分子钻头的妙用

克雷伯氏肺炎菌（K. pneumoniae）有两个双脂层，外层双脂层可作为机械屏障阻止抗生素的进入从而产生耐药性。既然抗生素进不去细菌内部或者只有少部分能进入细菌是耐药性的根源，那给细菌表面打孔，给抗生素打造“进菌”通道岂不是简单粗暴。

说来天方夜谭，但德州A&M健康科学中心的Jeffrey D. Cirillo教授和莱斯大学的James M. Tour、Richard S. Gunasekera教授真的做到了。他们发现光激发分子钻头（合成了三种，MNM1、MNM2、MNM3）的分子机械运动具有抗菌能力，并且与抗生素美洛培南结合使用，抗菌效果更甚。

让分子钻头作前锋，首先在细菌表面打孔，让抗生素得以穿过细菌的机械屏障进而杀死细菌，在低于临床使用的抗生素浓度下就可对超级细菌产生杀伤作用。细菌本领再大也不能抵御分子钻头，因为这不是单纯的化学效应，而是一种机械行为。这种分子钻头和抗生素的联用为无效抗生素注入了新生命。

相关论文以：Molecular Nanomachines Disrupt Bacterial Cell Wall, Increasing Sensitivity of Extensively Drug-Resistant Klebsiella pneumoniae to Meropenem 为题，发表在《ACS Nano》杂志上。

分子钻头和抗生素联用的优异抗菌性能

只有在光激发下，分子钻头才会定向旋转发挥钻头的作用，因此在没有光激发时，即使浓度达到10 µM，仍没有明显的细胞毒性。而单一的分子钻头MNM1在光激发下就能通过机械运动杀死14~17%的K. pneumoniae。

分子钻头还会破坏细菌的内层脂质层，造成机械损伤，并且这种机械损伤不会受到细菌耐药性的影响。与抗生素联用后，在低抗生素浓度4 µg/mL下，能杀死41.7%的K. pneumoniae，增加抗生素浓度至64 µg/mL，致死率达到72%，远高于只使用单一抗生素（10%左右）。在进一步优化分子钻头和抗生素比例后，研究人员能够杀死94%的肺炎病原体。

图3：光激发分子钻头对K. pneumoniae活性的影响

图4：光激发过程对分子钻头对K. pneumoniae细胞壁内层脂质膜通透性的影响

图5：光激发过程对分子钻头对K. pneumoniae细胞壁外层脂质膜通透性及完整性的影响

图6：光激发分子钻头和抗生素对K. pneumoniae存活率的影响

图7：通过TEM观察经过分子钻头和抗生素治疗的K. pneumoniae的细胞壁破坏和改变情况

是药三分毒，最好只毒体内的病菌，不要毒害正常细胞。于是作者进一步研究了分子钻头对巨噬细胞（哺乳动物免疫细胞的一种）的杀伤作用，发现，在没有光激发情况下，即使浓度是治疗K. pneumoniae 时使用的十倍，分子钻头对巨噬细胞也没有明显的杀伤作用，但是光激发后，细胞毒性略有上升，可能跟365 nm光源本身就能破坏细胞有关。

图8：分子钻头对巨噬细胞的毒性

作者也指出该工作的一些不足：首先分子钻头与K. pneumoniae没有特异性相互作用，可能降低杀菌效果；其次作者只是在细胞层面进行了分子钻头对细菌的杀伤作用，并没有进行体内实验验证；第三，在光激发下，由于缺乏特异性，分子钻头也有可能会对周围的正常细胞产生毒副作用，并且365 nm光本身会对正常细胞造成不可逆损伤，因此，作者正致力于研究激发波长更长、更安全的分子钻头。

这篇论文是本周Tour实验室发表的两篇微纳米机器提高疾病治疗能力的论文之一。另一篇发表于ACS Applied Materials Interfaces 杂志，研究人员瞄准并治疗胰脏癌细胞的实验室样本，使用的是对可见光而不是先前使用的紫外光响应的纳米机器。这是另一个巨大的进步，因为可见光不会对周围的细胞造成那么大的损害。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b07836

评论链接：

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/12/191212142721.htm

本文来源：高分子科学前沿

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