【病毒变异专题】SARS-CoV-2突变的结构基础
新冠病毒在全球蔓延，已演化出了多种变异毒株，其中受到关注的毒株主要分为阿尔法变异株(Alpha, B.1.1.7)、贝塔变异株(Beta, B.1.351)、伽马变异株(Gamma, P.1)、德尔塔变异株(Delta, B.1.617.2)、卡帕变异株(Kappa, B.1.617.1)、伊普西隆(Epsilon, B.1.427/B.1.429)、拉姆达变异株(Lambda, C.37)等。
世卫组织公布“引发关注的突变体”(VOC)和“待观察的突变体”(VOI)
第一项研究由美国和瑞士的研究者开展，研究者首先测定了不同突变体刺突蛋白与ACE2受体胞外段、抗体的结合能力，所有突变体受体结合能力都有所提高，其中B.1.1.7突变体刺突蛋白与受体亲和力最高。另一方面，B.1.1.7与靶向NTD抗体结合减弱，而B.1.351和P.1突变体与靶向RBD、NTD抗体结合均减弱，特别是三重突变株(D614G-K417-E484K-N501Y)与靶向RBD抗体结合明显减弱。
研究者进一步利用冷冻电镜解析了突变位点对结构的影响，水貂ΔFV突变体的亲和力提高主要是由于Y453F突变导致解离速率降低，ΔH69/V70使得与NTD中和抗体亲和力提高，而I692V突变增强了3-RBD-向下构象的不稳定性，RBD向上构象状态增多。B.1.1.7突变体中远端的S982A和A570D别构变换导致NTD与RBD分离，增加了RBD的不稳定性和向上构象比例。K417N-E484K-N501Y突变体中E484K导致RBD间偶联更弱，RBD向上构象比例增多。
综合以上发现，研究者得出不同S蛋白变体能够通过各异的方式促进3-RBD向下结构域的不稳定，对此分析了S蛋白四级结构中原聚体间、RBD间、NTD-RBD间的组织网络。不同变体能够通过RBD、NTD或SD1重排等多种机制引起原聚体间的构象改变，最终都增加了RBD向上构象的比例。
第二项研究由哈佛医学院波士顿儿童医院的陈冰团队开展，研究者同样是对不同突变体S蛋白与受体ACE2、抗体亲和力进行表征。B.1.1.7变体亲和力高于B.1.351，两者均比亲代病毒D614G结合力强。研究者也对全长S蛋白三聚体进行了结构测定，B.1.1.7的FPPR以及630残基区段起重要作用，能够稳定切割后的S蛋白三聚体，阻止融合前S1解离。而B.1.351与亲代病毒的S蛋白结构更相似。
为了进一步了解突变对蛋白结构的影响，B.1.7.1中的A570D削弱了包裹，导致FPPR不稳定，并参与盐键的形成。S982A突变则破坏了氢键，缩短NTD、CTD间距，促进630环稳定。B.1.351中L18F、D215G导致了N端重组。三个残基的缺失导致了巨大改变，非极性区域被极性基团代替，改变了表面电荷，导致抗体结合强度改变。
第三项研究由美国的研究者开展，关注的是Epsilon(B.1.427/B.1.429)突变株。该突变株最早在2021年初在美国加利福尼亚被发现，目前已在30多个国家检出。其迅速增加的趋势可能与高传染性有关。研究者首先评估了B.1.427/B.1.429突变对疫苗的影响。结果发现moderna和Pfizer mRNA疫苗以及自然感染产生的中和抗体对Epsilon变异病毒效力降低超过2倍，接近于B.1.351毒株。B.1.427/B.1.429中存在的S13I和W152C突变使多种RBD、NTD抗体中和效力降低。
利用电镜解析结构，研究者发现B.1.427/B.1.429明显改变了NTD抗原表位，但同时不影响与ACE2受体的结合。S13I突变位于信号肽处，影响切割，导致C15和C136间不能正常形成二硫键，W152C也会引入自由巯基，反而是C152和C126形成氢键，形成完全不同的抗原表位。
对于新冠病毒的进化还有许多未知，值得深入探索。病毒的多样变异也提醒我们重视疫情防控，加快疫苗及药物研发。
文章来源：Science
编辑：Reynard Fox
审阅：Tony