《自然》子刊：发现拯救衰老大脑的新方法！科学家发现，提高6-硫酸软骨素水平可有效恢复老年小鼠的神经突触可塑性，改善小鼠记忆力

说起硫酸软骨素(CS)，大家应该都不陌生，它具有非常多的功效，在市面上备受关注。目前在欧洲、美国、日本等国家，CS主要作为保健食品或药品，用于防治心脑血管疾病、骨关节炎、神经系统疾病等。

近年来，学者们对CS的药理学作用进行了深入的研究，逐渐发现一些新的作用机制，也探讨了其在防治疾病方面更广泛的应用。

近日，来自英国剑桥大学James W. Fawcett团队在Molecular Psychiatry期刊发表重要研究成果，他们发现上调老年小鼠的6-硫酸软骨素（C6S）水平可以有效恢复大脑皮质长时程增强(LTP)作用，改善小鼠记忆力。这对于人们理解衰老相关的记忆缺陷的复杂性和开发新治疗靶点具有重要意义[1]。

神经元周围基质网(PNNs)是环绕在神经元胞体和树突上的特殊细胞外基质结构[2]，在中枢神经系统中主要包裹在小清蛋白(PV)阳性的抑制性神经元周围，参与调控机体发育、突触可塑性和学习记忆过程[3]。

PNNs的主要组分是软骨素硫酸盐化合物，其中包括抑制轴突生长和可塑性的4-硫酸软骨素（C4S），以及促进神经可塑性的6-硫酸软骨素(C6S) [4]。

随着年龄的增长，C4S和C6S化合物之间的平衡逐渐发生变化。有研究报道，在衰老的大脑组织中，C4S水平升高，C6S水平降低，PNNs对轴突生长和突触可塑性的抑制作用增强，从而进一步导致记忆力的下降[5]。

根据研究报道，PNNs在记忆获取和储存中发挥至关重要的作用，包括恐惧记忆、空间记忆、物体识别记忆等[6,7]。随着年龄的增长，PNNs结构中C4S和C6S的比值升高，对轴突生长和神经可塑性的抑制作用增强，PV+抑制性神经元的突触形成被抑制，从而促进记忆丢失。

因此研究者猜测，改变PNNs结构中硫酸软骨素成分或许可以减轻衰老相关的记忆缺陷。

为了验证这一假设，研究人员首先对20月龄的老年小鼠进行观察，发现与6月龄的小鼠相比，这些小鼠出现了明显的持续性记忆和认知缺陷。

接着研究人员将软骨素酶ABC(ChABC)局部注射到老年小鼠边缘皮质区(PRh)，发现注射ChABC后老年小鼠的6小时记忆可以得到完全恢复。因为ChABC可以溶解PNNs结构中的硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs），以上结果表明CSPGs和老年小鼠记忆缺陷密切相关。

注射ChABC能够有效改善老年小鼠的记忆力

先前研究报道，CSPGs对神经可塑性的调控主要依赖于硫酸软骨素硫酸糖胺聚糖链(CS-GAGs)[8]。于是，研究人员进一步检测了老年小鼠PNNs中CS-GAGs的表达变化，发现20月龄小鼠PNNs中C6S成分显著减少，C4S/C6S比率明显升高。

为了验证C6S在衰老相关记忆缺陷中所发挥的作用，研究人员对年轻的C6磺基转移酶-1 (chst3)基因敲除小鼠进行观察发现，敲除后小鼠C6S水平显著降低，从11周开始就提前出现了记忆和认知缺陷。

当研究人员对chst3基因敲除小鼠PRh区注射AAV-chst3后，C6S水平明显升高，小鼠的记忆缺陷被纠正了。以上结果表明，chst3基因敲除鼠C6S的下调是导致其提前出现记忆缺陷的关键因素。

chst3基因过表达可显著改善小鼠记忆力

前面的实验证实了PNNs中C6S水平下调会损害年轻小鼠的记忆力，那么在老年小鼠记忆缺陷形成中，C6S是否也起到关键作用呢？

为了解决这一问题，研究人员对老年小鼠PRh区进行AAV1-chst3注射，发现这些老年小鼠的记忆缺陷能够得到一定程度的恢复。

接着研究人员进一步探究全身C6S水平的升高对老年小鼠记忆的影响。研究表明，过表达chst3转基因鼠大脑中C6S水平普遍升高，在20月龄时并没有出现明显的记忆缺陷。证明上调C6S水平确实能够预防性改善老年小鼠的记忆力。

C6S持续高水平可以起到预防老年小鼠记忆丧失的效果

随后，研究人员通过记录小鼠PRh和海马切片的长时程增强（LTP），深入探究衰老和C6S改变所引发的生理学效应。结果显示，对于chst3基因敲除小鼠，PRh和海马区域没有诱发出明显的LTP。

然而，如果使chst3过表达，老年小鼠PRh区LTP能够明显恢复，达到和年轻小鼠类似的水平。

研究人员进一步探讨了背后的分子机制。既往研究证实，在记忆获取过程中PV+中间神经元的PV水平明显降低，这可能与PV+中间神经元的抑制性输入增多有关[9]。那么PV的水平与衰老相关的记忆缺陷是否有关联呢？

研究人员通过对不同PV表达水平的PV+神经元进行定量统计后发现，相比年轻小鼠，老年小鼠皮质中高表达PV的PV+神经元比例更高。而对小鼠皮质局部注射ChABC后，高表达PV的PV+神经元比例明显降低，低表达PV的PV+神经元比例则明显升高。

注射ChABC能够恢复小鼠皮质小清蛋白（PV）水平

同样，对老年小鼠PRh注射AAV-chst3 五周后，小鼠皮质中高表达PV的PV+神经元比例降低，低表达PV的PV+神经元比例明显升高。

同时，研究人员对小鼠PV+神经元的抑制性突触数目进行测定，发现老年小鼠PV+神经元的抑制性突触数目明显减少，而注射AAV-chst3 会使PV+神经元的抑制性突触数目恢复到年轻小鼠的水平，改善小鼠记忆力。进一步将PV表达水平和抑制性突触数目做线性分析，发现两者存在显著的负相关，在年轻小鼠中这种负相关性会更加明显。

总的来说，这个研究证实了随着年龄的增长，PNNs中C6S表达下调，对突触可塑性的抑制作用相对增强，使GABA能PV+神经元的抑制性输入减少，促进PV的表达和大脑皮质抑制，进而导致记忆获取受损这一过程。去除PNNs或者提高C6S的水平可以使PV+神经元的抑制性突触增多，促进正常记忆的恢复。

不难看出，这个研究提出了衰老大脑记忆缺陷发生发展中的新的理论依据。未来，以此研究为基础，围绕PNNs相关的靶点，有望成为治疗衰老相关记忆缺陷的突破口。

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参考资料：

[1] Yang S, Gigout S, Molinaro A, et al. Chondroitin 6-sulphate is required for neuroplasticity and memory in ageing. Mol Psychiatry. 2021. doi:10.1038/s41380-021-01208-9

[2] van 't Spijker HM, Kwok JCF. A Sweet Talk: The Molecular Systems of Perineuronal Nets in Controlling Neuronal Communication. Front Integr Neurosci. 2017;11:33. Published 2017 Dec 1. doi:10.3389/fnint.2017.00033

[3] Sorg BA, Berretta S, Blacktop JM, et al. Casting a Wide Net: Role of Perineuronal Nets in Neural Plasticity. J Neurosci. 2016;36(45):11459-11468. doi:10.1523/JNEUROSCI.2351-16.2016

[4] Deepa SS, Carulli D, Galtrey C, et al. Composition of perineuronal net extracellular matrix in rat brain: a different disaccharide composition for the net-associated proteoglycans. J Biol Chem. 2006;281(26):17789-17800. doi:10.1074/jbc.M600544200

[5] Foscarin S, Raha-Chowdhury R, Fawcett JW, Kwok JCF. Brain ageing changes proteoglycan sulfation, rendering perineuronal nets more inhibitory. Aging (Albany NY). 2017;9(6):1607-1622. doi:10.18632/aging.101256

[6] Gogolla N, Caroni P, Lüthi A, Herry C. Perineuronal nets protect fear memories from erasure. Science. 2009;325(5945):1258-1261. doi:10.1126/science.1174146

[7] Romberg C, Yang S, Melani R, et al. Depletion of perineuronal nets enhances recognition memory and long-term depression in the perirhinal cortex. J Neurosci. 2013;33(16):7057-7065. doi:10.1523/JNEUROSCI.6267-11.2013

[8] Miyata S, Komatsu Y, Yoshimura Y, Taya C, Kitagawa H. Persistent cortical plasticity by upregulation of chondroitin 6-sulfation. Nat Neurosci. 2012;15(3):414-S2. Published 2012 Jan 15. doi:10.1038/nn.3023

[9] Donato F, Rompani SB, Caroni P. Parvalbumin-expressing basket-cell network plasticity induced by experience regulates adult learning. Nature. 2013;504(7479):272-276. doi:10.1038/nature12866

责任编辑丨代丝雨