EHJ：心衰治疗获新靶点！科学家发现，PCSK9缺失会改写心脏代谢，并导致射血分数保留型心力衰竭的发生丨科学大发现

心力衰竭是一种发病率和死亡率很高的疾病，它是多种心脏疾病的最终阶段，严重威胁了人类的生命健康[1]。

目前，心力衰竭的治疗方法大部分是靶向神经体液系统，但是还没有取得令人满意的效果。近年来，科学家们发现心脏代谢的改变也会对心力衰竭的发生发展产生影响。因此，改善衰竭心脏能量代谢的辅助疗法似乎具有巨大的治疗潜力。

近日，由意大利米兰大学药理学和生物分子科学系Alberico Luigi Catapano和Giuseppe Danilo Norata共同领衔的研究团队，在心脏领域顶级期刊《欧洲心脏杂志》发表重要研究成果。

他们发现PCSK9缺失可以影响心脏脂质代谢，并且不依赖低密度脂蛋白受体（LDLR）和循环系统中PCSK9的调节，进而引起射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的发生发展[2]。

而目前已经上市的降脂新药PCSK9抑制剂就是通过循环系统中的PCSK9，来增加肝脏中LDLR的表达，进而降低低密度脂蛋白和胆固醇水平，并且改善缺血性心脏病。相反地，遗传性缺失PCSK9会增加糖尿病或异位脂肪积累的风险。

足以证明，这个研究结果也支持了目前以肝源性循环系统PCSK9为治疗靶点的安全性。

论文首页截图

心力衰竭，简称心衰，它是一种正常或低强度运动时即可出现呼吸困难、疲劳乏力等特征的临床综合征[3]。

心衰主要是由于心脏结构或功能的异常，所引起的心排出量减少或心内压升高导致的。目前，我国心力衰竭的患病率逐年上升，住院患者病死率为4.1%[4]。那么，如何有效防治心力衰竭仍然是科学家们需要解决的重大难题。

首先让我们重新认识一下心脏本身，心脏是一个高耗能的器官，它对新陈代谢要求很高，每天消耗的腺苷三磷酸（ATP）是心脏自身重量的7倍[5]。

其中大部分ATP是脂肪酸（FA）氧化后产生的，而心脏自己不能合成大量FA，因此FA主要来源于循环系统中，也参与甘油三酯的运输[6]。并且脂蛋白通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）相互作用，可以将FA和胆固醇输送到心肌细胞。

提到LDLR，就不得不提PCSK9，它可以调节LDLR的再循环，也会促进LDLR同源和非同源受体的降解[7]。

由于心脏脂质代谢是一个非常精细且复杂的过程，它会平衡脂质摄取和线粒体β-氧化，来支撑心脏代谢，同时还需要防止过度的脂质积累，这反而会导致心肌细胞功能障碍。

于是研究人员们想知道PCSK9是否会影响心脏脂质代谢和功能呢？接下来，跟我一起看看他们是如何开展研究的。

为了研究PCSK9对脂质和脂蛋白代谢的影响是否会影响心脏功能，研究人员们评估了全身性缺失PCSK9（Pcsk9 KO）小鼠和野生型（WT）小鼠的心功能。心动超声图结果显示，Pcsk9 KO小鼠的左心室后壁厚度、左心室重量都明显增加，但是射血分数没有变化。从而提示了可能发生心脏的向心性重构。

在收缩期和舒张期WT小鼠和Pcsk9 KO小鼠心脏中左心室后壁厚度的变化

为了评估这一特性是否与心脏功能受损有关，他们在WT和Pcsk9 KO小鼠中进行了运动不耐受和跑步阻力的疲劳实验，观察到Pcsk9 KO小鼠跑步距离和跑步时间显著减少，并且这种现象不是骨骼肌能力降低所导致的结果。

这些数据表明，Pcsk9 KO小鼠可能会导致射血分数保留型心力衰竭（HFpEF，心衰的一个类型，发病率呈上升趋势，已经快成为心衰发生的主要分型了[8]）的发生。

考虑到PCSK9在细胞脂质生物学中的关键作用，他们接下来评估了PCSK9缺失对心脏脂质代谢的影响，及其与心脏能量需求的相关性。研究人员们发现Pcsk9 KO小鼠耗氧率、电子传递链复合物II（ETC）活性、ATP水平和ATP能量电荷都显著降低。

进而他们通过心脏组织的蛋白质组学分析显示，Pcsk9 KO小鼠心脏中几个线粒体蛋白的表达也受到了影响，这其中包括ETC复合物的关键结构成分。通过western实验也证实了在Pcsk9 KO小鼠的心脏中NADH泛素氧化酶亚基B8（Ndufb8-Complex I）、琥珀酸脱氢酶复合物B亚基（Sdhb-Complex II）和泛素-细胞色素C还原酶核心蛋白2（Uqcrc2-Complex III）显著减少。这些可能都会影响FA的代谢分解。

而后研究人员们结合Pcsk9 KO和WT小鼠心脏的代谢组学、蛋白质组学和脂质组学分析显示，线粒体活性受损的原因有两个：第一个是携带中链FA的酰基肉碱增加，以及甾醇载体蛋白2（SCP2）、烯基辅酶水合酶和短链1（ECHS1）等β-氧化酶的减少，导致FA氧化受到损伤；第二个是三羧酸（TCA）循环通量下降，这表明催化关键酶反应的TCA中间体和酶水平都下降。

Pcsk9 KO和WT小鼠心脏的代谢组学、蛋白质组学和脂质组学结果

同时，葡萄糖-6p水平的降低、乳酸脱氢酶水平的升高，以及乳酸血浆水平的升高，进一步证实了无氧代谢的转换，然而，这并不足以支撑心脏能量代谢需求。

为了进一步了解心脏功能障碍潜在的分子机制，他们研究了心脏中PCSK9的表达情况。结果显示，Pcsk9 KO小鼠的LDLR和CD36的表达增加，并且观察到了纵向肌原纤维和丰富的脂滴。

此外，Pcsk9 KO小鼠心脏中总胆固醇和花生四烯酸水平升高，而血浆胆固醇和甘油三酯水平降低。这些研究结果表明：LDLR可能会促进心脏脂质积累增加。

为了验证这一假设，他们构建了同时缺失PCSK9和LDLR（DKO）小鼠。结果发现，DKO小鼠在疲劳实验中观察到跑步距离和跑步时间显著减少，这种结果也同样并不是由于骨骼肌能力降低所导致的。此外，DKO小鼠的心动超声结果非常类似于Pcsk9 KO小鼠，这表明PCSK9对心脏功能的影响并不受LDLR的影响。

由于在人和小鼠中，循环系统中的PCSK9主要是由肝脏产生的。因此，为了分离循环或局部产生的PCSK9对心脏功能的影响，他们构建了肝脏中特异性缺乏PCSK9小鼠。结果表明，这种小鼠的跑步距离和跑步时间、左心室厚度和射血分数、ATP产生和ATP能量电荷、甘油三酯都没有明显改变。

这些结果排除了观察到的现象是由肝脏产生的（即循环）PCSK9的作用，而更加明确了局部的PCSK9缺失是促使心脏功能障碍的关键因素。

最后，研究人员们评估了PCSK9功能丧失变异（R46L）对普通人群基于心动超声图的心脏功能标志物的影响（2606名受试者）。对12名携带R46L杂合子受试者的心脏特征的初步分析显示，这些受试者的左心室质量指数显著增加，但射血分数没有变化。杂合子受试者和不携带者之间的腿部和手臂骨骼肌重量也是类似的。这充分说明了PCSK9与HFpEF之间的关系。

PCSK9功能丧失变异（R46L）人群出现HFpEF表型

总的来说，当PCSK9缺失时，参与脂质和脂蛋白代谢的关键受体的表达增加，导致心脏胆固醇积累、β-氧化和线粒体活性受损，从而影响心脏代谢和功能，而PCSK9有望成为射血分数保留型心力衰竭的一个新的治疗靶点。

我们都知道，衰竭的心肌中紊乱的物质代谢，影响了心脏能量代谢途径，导致心脏功能和结构的改变，最终加重心衰的发生发展。

这个研究揭示了全身性缺失PCSK9导致射血分数保留型心力衰竭，并且与低密度脂蛋白受体和循环中PCSK9的调节无关。他们这个结果也为目前已有的针对肝脏的循环PCSK9抑制剂治疗的安全性提供了支持。

这些发现可能会为心力衰竭提供新的治疗策略，具有深远的临床应用意义。

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参考文献

[1] Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):e139-e596. doi:10.1161/CIR.0000000000000757

[2] Da Dalt L, Castiglioni L, Baragetti A, et al. PCSK9 deficiency rewires heart metabolism and drives heart failure with preserved ejection fraction [published online ahead of print, 2021 Jul 12]. Eur Heart J. 2021;ehab431. doi:10.1093/eurheartj/ehab431

[3] van Riet EE, Hoes AW, Wagenaar KP, Limburg A, Landman MA, Rutten FH. Epidemiology of heart failure: the prevalence of heart failure and ventricular dysfunction in older adults over time. A systematic review. Eur J Heart Fail. 2016;18(3):242-252. doi:10.1002/ejhf.483

[4] Zhang Y, Zhang J, Butler J, et al. Contemporary Epidemiology, Management, and Outcomes of Patients Hospitalized for Heart Failure in China: Results From the China Heart Failure (China-HF) Registry. J Card Fail. 2017;23(12):868-875. doi:10.1016/j.cardfail.2017.09.014

[5] Selvaraj S, Kelly DP, Margulies KB. Implications of Altered Ketone Metabolism and Therapeutic Ketosis in Heart Failure. Circulation. 2020;141(22):1800-1812. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.045033

[6] Pulinilkunnil T, Rodrigues B. Cardiac lipoprotein lipase: metabolic basis for diabetic heart disease. Cardiovasc Res. 2006;69(2):329-340. doi:10.1016/j.cardiores.2005.09.017

[7] Seidah NG, Awan Z, Chrétien M, Mbikay M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res. 2014;114(6):1022-1036. doi:10.1161/CIRCRESAHA.114.301621

[8] Lam CS, Pieske B. Heart failure with preserved ejection fraction(HFPEF) currently represents one of the greatest unmet needs in Cardiology. Introduction. Heart Fail Clin. 2014;10(3):xv. doi:10.1016/j.hfc.2014.05.002

责任编辑丨BioTalker