CAR T有望治愈难治性系统性红斑狼疮

科技工作者之家 2021-08-10

2021年8月5日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了德国学者关于CAR T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)的通讯文章。一名20岁重度难治性SLE女性患者接受自体CD19 CAR T细胞治疗后病情快速缓解。

SLE是一种严重的自身免疫病,主要累及年轻女性。SLE患者体内产生自身抗体,免疫复合物介导产生炎症和器官损伤。虽然自体反应性B细胞在SLE发病机制中发挥关键作用,但通过抗体耗竭B细胞所产生的疗效不佳。这是由于淋巴器官和炎症组织中的自身反应性B细胞难以被药物接近,且持续存在,而且CD20阴性浆细胞可能也会持续产生自身抗体。

可识别CD19和其他B细胞表面抗原的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞可有效治疗复发或难治性B细胞肿瘤。临床前狼疮模型数据表明B细胞对于SLE发病发挥了关键作用,因此作者推测CAR T细胞可有效治疗SLE。

作者采用自体CD19 CAR T细胞治疗了一名患重度难治性SLE的20岁女性。该患者出现活动性狼疮肾炎、肾病综合征、心包炎、胸膜炎、皮疹、关节炎等症状,并有Libman-Sacks心内膜炎病史。既往接受过羟氯喹、大剂量糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司以及贝利尤单抗和利妥昔单抗(B细胞靶向疗法)治疗,但既未能控制症状,亦未能耗竭B细胞并消除自身免疫。

该患者在计划采用CAR T细胞治疗前停止了所有治疗,仅接受小剂量泼尼松龙。经过氟达拉滨和环磷酰胺预处理之后,输入了1.1×106 CD19 CAR T细胞/kg(CD4+ T细胞与CD8+ T细胞的比例,3:1)。

此后,CAR T细胞在患者体内数量迅速增加,第3日占全部循环T细胞的0.31%,第9日占全部循环T细胞的27.69%,之后减少,但循环CAR T细胞在接下来7周内始终可测(图1)。该患者未发生CAR T细胞疗法相关的不良事件,如细胞因子释放综合征、神经毒性作用或长期血细胞减少。

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图1. CAR T细胞占循环T细胞百分比的流式细胞术分析结果

CAR T细胞的扩增先于循环B细胞的完全、持续耗竭。患者的IgG水平可保持在>5 g/L,双链DNA(dsDNA)自身抗体水平在5周内从>5,000 U/mL迅速下降至4 U/mL(阴性),而C3和C4水平恢复正常(图2)。临床病情与血清学指标同步缓解,蛋白尿从>2,000 mg蛋白/g肌酐下降至<250 mg蛋白/g肌酐,SLE疾病活动指数评分从基线时的16分下降至0分。

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图2. CAR T细胞治疗前后的抗dsDNA抗体、血清补体以及蛋白尿

该病例报告提示CD19 CAR T细胞疗法可使难治性SLE快速缓解。dsDNA自身抗体的快速消失提示表达CD19的浆母细胞是这些抗体的主要来源。鉴于B细胞在各种严重自身免疫病中的作用,靶向B细胞抗原的CAR T细胞疗法可能会有更广泛的应用。

来源:NEJM医学前沿

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