《细胞》子刊：再胖，抗炎的调节性T细胞就死完了！科学家发现，肥胖会导致内脏脂肪组织中的Treg死亡，影响免疫稳态和胰岛素敏感性

屡次立志减肥的你，面对炎热的夏日和美味的小龙虾，是否又处于放弃的边缘了呢？别急，催你管住嘴迈开腿的“鸡血研究“又来了！

近日，由哈佛医学院免疫研究所的Diane Mathis教授领衔的研究团队，在《细胞代谢》杂志上发表了一项重磅研究成果[1]。研究者们发现，高脂饮食条件下，小鼠内脏脂肪组织中抗炎的调节性T细胞（Treg）会短暂增多，但很快就断崖式下跌，几乎不剩多少。这背后的机制与树突状细胞和IFN-α有关。

当研究者阻断相关通路，小鼠的Treg细胞恢复正常，小鼠的胰岛素敏感性也得到了显著的改善。

论文首页截图

众所周知，肥胖人群更容易患有2型糖尿病等代谢疾病，脂肪组织的慢性低度炎症是代谢紊乱的主要驱动因素[2, 3]。

正常体型动物的内脏脂肪组织（VAT）中含有多种抗炎性免疫细胞，能够维持免疫稳态。但在肥胖状态下，它们的抗炎性功能却会迅速被抑制，多种促炎性细胞聚集，促炎性细胞因子水平上调。VAT的这种急剧炎性转化使科学家提出问题：肥胖是如何影响免疫系统抗炎性功能，从而破坏脂肪组织稳态的呢？

正常体重小鼠的VAT中有一群特殊的Treg。与其它组织的Treg相比，VAT-Treg具有独特的基因转录组及T细胞受体库[4-6]。奇怪的是，在肥胖状态下，VAT-Treg群会大量消失，这显然会影响一系列基于Treg细胞的治疗代谢疾病的临床应用。过去文献多聚焦于长期高脂饮食或遗传性重度肥胖模型[7]，但是在整个肥胖的发展中，VAT-Treg到底如何动态变化尚缺乏研究。

为了解决疑问，研究者们以正常饮食（NCD）和高脂饮食(HFD)分别喂养小鼠2-16周，流式检测VAT-Treg变化，发现NCD小鼠VAT-Treg升高，而HFD小鼠VAT-Treg在2-4周先升高，而在8-16周后却急剧降低。

NCD或HFD喂养2-16周VAT-Treg变化情况

研究者分析了第2周的RNA测序数据，发现HFD组VAT-Treg的激活、增殖能力上调，凋亡未变化；然而，在第4周，HFD组VAT-Treg的周期、增殖能力下调，凋亡上调。因此，虽然第4周HFD组VAT-Treg的比例到达高峰，但此时细胞周期已被阻断，且细胞大量死亡。

在HFD喂养第8及第16周，VAT-Treg对促炎性细胞因子（IFN-α，TNF-α和IFN-γ）的反应性增强，但同时VAT-Treg标志性通路则下调，例如VAT-Treg分化和富集的主要驱动因子PPARγ[6]的表达量下调。

（A-B）两组小鼠喂养第8周（A）和第16周（B）RNA测序基因富集分析通路变化；（C）两组小鼠各组织Treg的Pparg基因表达量变化

HFD组VAT中IFN-α表达量显著上调，而VAT-Treg的富集又主要依赖于IL-33 [8,9]。果然，无论是动物实验还是细胞实验，均显示IFN-α可以抑制IL-33所诱导的VAT-Treg富集过程。进一步分析发现，IFN-α可使Treg对IFN反应的通路增强，并抑制增殖通路。这说明，IFN-α能够直接同时影响细胞增殖和存活能力，从而抑制VAT中PPARγ+Treg富集。

IFN-α受体有IFNAR1和IFNAR2两个亚单位，长期HFD喂养将使IFNAR1表达上调 [10]。于是，研究组向HFD喂养8周的小鼠注射抗IFNAR1单克隆抗体，或敲除Treg所表达的IFNAR1。结果发现，两种方式中的IFNAR1阻断/敲除组VAT-Treg均上调，且胰岛素敏感性改善。

（A-B）注射抗IFNAR1后Treg的变化

那么IFN-α是哪来的呢？

浆细胞样树突状细胞（pDCs）能够分泌大量IFN-α [11]。在HFD喂养8周的小鼠VAT中，pDCs显著上调，这个趋势在HFD喂养4周后就比较明显，与VAT-Treg及其PPARγ表达量开始降低的时间点相符合。

研究者特异性敲除了pDCs，结果发现，pDCs敲除后VAT-Treg显著升高，胰岛素敏感性改善。这些结果证明，肥胖导致pDCs富集，这些pDCs参与了VAT-Treg的抑制过程。

（A）两种喂养方式小鼠在喂养8周时VAT中pDCs比例及数量；（B）两种喂养方式小鼠VAT中pDCs数量随时间的变化趋势

总而言之，该研究证明，长期肥胖的小鼠VAT内pDC富集，分泌大量IFN-α，作用于Treg的IFNAR1，抑制Treg关键转录因子的PPARγ，从而导致VAT-Treg减少。

该研究提示，在临床实践中， pDCs/IFN-α/IFNAR1通路阻断，或VAT-Treg转移及诱导，可能成为基于Treg细胞的改善肥胖所导致的胰岛素抵抗和代谢疾病的疗法的重要补充。

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参考资料：

1. Li, C., et al., Interferon-α-producing plasmacytoid dendritic cells drive the loss of adipose tissue regulatory T cells during obesity. Cell Metab, 2021.

2.Hotamisligil, G.S., Foundations of Immunometabolism and Implications for Metabolic Health and Disease. Immunity, 2017. 47(3): p. 406-420.

3.Lee, Y.S., J. Wollam, and J.M. Olefsky, An Integrated View of Immunometabolism. Cell, 2018. 172(1-2): p. 22-40.

4.Feuerer, M., et al., Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat Med, 2009. 15(8): p. 930-9.

5.Kolodin, D., et al., Antigen- and cytokine-driven accumulation of regulatory T cells in visceral adipose tissue of lean mice. Cell Metab, 2015. 21(4): p. 543-57.

6. Cipolletta, D., et al., PPAR-γ is a major driver of the accumulation and phenotype of adipose tissue Treg cells. Nature, 2012. 486(7404): p. 549-53.

7. Li, C., R.G. Spallanzani, and D. Mathis, Visceral adipose tissue Tregs and the cells that nurture them. Immunol Rev, 2020. 295(1): p. 114-125.

8.Vasanthakumar, A., et al., The transcriptional regulators IRF4, BATF and IL-33 orchestrate development and maintenance of adipose tissue-resident regulatory T cells. Nat Immunol, 2015. 16(3): p. 276-85.

9. Spallanzani, R.G., et al., Distinct immunocyte-promoting and adipocyte-generating stromal components coordinate adipose tissue immune and metabolic tenors. Sci Immunol, 2019. 4(35).

10. Barrat, F.J., M.K. Crow, and L.B. Ivashkiv, Interferon target-gene expression and epigenomic signatures in health and disease. Nat Immunol, 2019. 20(12): p. 1574-1583.

11. Liu, Y.J., IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol, 2005. 23: p. 275-306.