【有机】ACS Catal.：乙烯基重氮化合物与醌缩酮、醌亚胺缩酮和Eschenmoser盐的多样反应
重氮试剂简单易得、衍生化反应丰富，同时，重氮化合物的偶极性质使得它们易于与不同的亲电试剂发生加成反应，生成的重氮离子中间体（Scheme 1a-i）可进一步发生取代或迁移反应。此外，醛或酮与重氮化物可发生同系化反应（Scheme 1a-ii）或环氧化反应（Scheme 1a-iii）。尽管重氮化物已被广泛用于不对称反应中，但关于乙烯基重氮化合物的不对称报道还很少。
2011年，Barluenga和López团队报道了铜(II)催化乙烯基重氮与亚碘酰苯的氧化重排反应，并能以中等至良好的收率得到一系列β-氧代重氮化合物（Scheme 1b）。最近，美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校Michael P. Doyle团队发现双三氟甲基磺酰亚胺（HNTf2）可作为一种特殊的Brønsted酸选择性质子化乙烯基重氮化合物的乙烯基，生成的乙烯基重氮离子再与吲哚发生加成反应生成β-吲哚取代的重氮酯，乙烯基重氮化合物还能脱掉N2形成乙烯基碳正离子进一步反应。这些研究表明乙烯基重氮化合物可作为稳定的亲核试剂参与反应，且乙烯基重氮离子的稳定性似乎位于烷基重氮离子和芳基重氮离子之间。然而，与研究广泛的烷基重氮化合物和芳基重氮化合物相比，开发新的乙烯基重氮离子的不对称反应仍然是化学家们关注的重点。基于上述研究背景，Michael P. Doyle团队成功开发了乙烯基重氮化合物与醌缩酮、醌亚胺缩酮和Eschenmoser盐这三种类型的亲电试剂分别发生[3+2]环化反应、烯烃的1,2-双官能团化反应以及C-H官能化反应。该策略无需金属催化，可以良好至优秀的收率和区域选择性得到一系列β-苯并氢呋喃、β-甲氧基-β-苄基以及γ-氨基烯丙基取代的α-重氮酯（Scheme 1c）。相关研究成果发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.1c02674）。
（图片来源：ACS Catal.）
作者以醌缩酮2a与乙烯基重氮化合物1a为模板底物，通过对催化剂、溶剂以及催化剂用量等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以1 mol%手性HNTf2为催化剂、CH2Cl2为溶剂，底物在室温条件下反应2 h，反应能以55%的收率得到相应的[3+2]环化产物3aa。
（图片来源：ACS Catal.）
在最优反应条件下，作者对醌缩酮与β-烷基取代的乙烯基重氮化合物的底物范围进行了考察（Scheme 2）。叠氮、叔丁基二甲基甲硅烷基醚等官能团取代的乙烯基重氮化合物、各种环状乙烯基重氮化合物以及天然产物表雄酮和雌酮衍生的乙烯基重氮化合物均能较好地适应反应条件，并以中等至良好的收率得到相应产物。乙醚基、2-甲基、2-苯基取代醌缩酮以及萘醌缩酮也能与乙烯基重氮化合物反应，并以中等至良好的收率得到相应产物，但其它吸电子基取代的醌缩酮不能得到相应的[3+2]环化产物。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者研究了醌缩酮2a与反应活性较低的β-芳基取代的乙烯基重氮化合物的反应情况（Scheme 3）。在标准反应条件下，醌缩酮能与β-芳基取代的乙烯基重氮化合物发生[3+2]环加成反应得到的产物3。然后，在Sc(OTf)3催化作用下，3发生二氮脱除/芳基迁移串联反应可转化为产物4。同时，各种吸电子和给电子苯基取代以及萘基取代的乙烯基重氮化合物均能较好地适应反应条件，并以中等的收率得到相应产物。其中，4oa的结构通过单晶结构确定。
（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者考察了醌亚胺缩酮与乙烯基重氮化合物的反应情况（Scheme 4）。标准反应条件下，醌亚胺缩酮与乙烯基重氮化合物反应会生成1,2-双官能团化产物。β-甲基、乙基和正丙基取代的乙烯基重氮化合物以及含2-苯乙基、2-叠氮乙基和2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基等官能团取代的乙烯基重氮化合物均能与醌亚胺缩酮反应，并以中等至良好的收率得到相应1,2-双官能团化产物。但亲核性较低的β-芳基取代的乙烯基重氮化合物与醌亚胺缩酮不反应。此外，由于构象和空间效应，环状乙烯基重氮化合物1f和亚胺缩酮5反应，能以52%的收率和>19:1的dr值得到[3+2]环化产物7。
（图片来源：ACS Catal.）
标准反应条件下，Eschenmoser盐可与乙烯基重氮化合物发生C-H官能化反应，能以高收率和立体选择性得到E-取代乙烯基重氮化合物（Scheme 5）。各种β-吸电子和给电子苯基取代、β-萘基取代的乙烯基重氮化合物以及表雄酮和雌酮衍生的乙烯基重氮化合物均能与Eschenmoser盐发生C-H官能化反应，并以良好至优秀的收率和>19:1的E:Z比得到相应产物。此外，β-甲基取代的乙烯基重氮化合物与Eschenmoser盐会发生加成-消除串联反应，并以57%的收率得到产物9f。
（图片来源：ACS Catal.）
为了证明该反应的应用潜力，作者进行了一系列衍生反应（Scheme 6）。在过氧单磺酸钾条件下，3fa能发生氧化反应得到产物10。同时，在Cu(CH3CN)4BF4条件下，3fa能发生扩环反应并以高收率得到化合物11。此外，在CF3COOH条件下，9a能与水反应，生成共轭加成产物12。
（图片来源：ACS Catal.）
根据实验结果，作者提出了可能的反应机理（Figure 1）。对于[3+2]环化反应，在HNTf2催化作用下，醌缩酮原位生成的醌氧鎓离子与乙烯基重氮化合物1发生选择性加成反应生成乙烯基重氮离子中间体int-I；随后，中间体int-I被苯酚的氧或被亚胺氮捕获，生成最终的环化产物3或7（path a）。在HNTf2催化下，乙烯基重氮化合物1与醌亚胺缩酮5发生迈克尔加成反应形成中间体int-II；然后，甲氧基转移和质子损失导致中间体int-II发生芳构化反应生成1,2-双官能团化产物6（path b）。此外，Eschenmoser盐8与乙烯基重氮化合物1反应生成乙烯基重氮中间体int-III；然后，中间体int-III发生去质子化过程得到相应的C-H官能团化产物9（path c）。
（图片来源：ACS Catal.）
小结：美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校Michael P. Doyle团队成功开发了双三氟甲基磺酰亚胺（HNTf2）催化的乙烯基重氮化合物与醌缩酮、醌亚胺缩酮和Eschenmoser盐这三种类型的亲电试剂的[3+2]环化反应、烯烃的1,2-双官能团化反应以及C-H官能化反应。