Chem. Sci.：二烯胺催化的不对称吡喃酮Diels-Alder反应

原创 Baran小迷弟 CBG资讯

基于吡喃酮的Diels-Alder反应是构建复杂天然产物及其衍生物的重要工具，例如basiliolide C（1）、scholarisine A（2）、α-lycorane（3）、chatancin（4）和gracilamine（5）以及rufescine（6）和cavicularin（7）的标记部分（Figure 1）。然而，上述环加成反应缺乏对映体控制，可能是由于吡喃酮片段本身排除了活化并区分亲二烯体的传统策略，但也有例外（Scheme 1）：1）Posner课题组通过化学计量的TADDOL Lewis酸络合物实现3-甲氧羰基-2-吡喃酮与芳基乙烯基醚之间的不对称Diels-Alder反应；2）在邓力和王春江等人的研究中，吡喃酮8和10的3-羟基片段能够与金鸡纳衍生的氨基醇或氨基硫脲催化剂进行氢键催化产生具有高度立体化学控制的9和11。近日，芝加哥大学Scott A. Snyder课题组开发了一种通过活化α,β-不饱和醛（19）作为其二烯胺对应物来催化不对称吡喃酮Diels-Alder反应用于构建[2.2.2]双环内酯的方法，该成果发表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC05738B）。

（图片来源：Chem. Sci.）

陈应春课题组报道，脯氨酸衍生的催化剂13可以实现缺电子双烯和巴豆醛之间的Diels-Alder反应（Scheme 1）。那么，是否可以用取代的吡喃酮（18）与各种醛衍生的亲双烯体（19）进行类似反应构建手性[2.2.2]双环产物？因此，作者尝试在较温和的条件以及较低的催化剂负载量（25 ℃，5 mol%催化剂，无添加剂）下，利用一系列吡喃酮（18）和简单的α,β-不饱和化合物（19）作为亲双烯体的前体进行Diels-Alder反应。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者用香豆酸甲酯（22）作为双烯体与各种α,β-不饱和醛进行Diels-Alder反应（Table 1）。结果显示，3,3'-二取代的烯醛作为最佳亲二烯体在催化剂（13）与等摩尔的苯甲酸共同作用下可以得到预期产物（24），而用催化剂20（5 mol%）可以提高收率（56%）和选择性（5.7:1 dr，93% ee）。随后，作者将催化剂20的负载量提高至20 mol%，并考察了是否需要酸性或碱性添加剂。在不加添加剂的情况下，收率显著提高（93%），dr值提高至6.7:1。筛选的其他催化剂并未产生更好的结果。

（图片来源：Chem. Sci.）

在确定最佳反应条件后，作者考察了各种环状和非环3,3'-二取代烯醛作为亲双烯体的适用范围（Table 2）。不同大小的环如6、7和8元碳环均可以与吡喃酮22反应得到28-30，反应甚至可以扩大到12元碳环。茚满酮、四氢萘酮、苯并二氢吡喃酮、硫代苯并二氢吡喃酮以及富电子或缺电子的芳基和杂芳基前体均能顺利参与反应并且对映选择性都很高。此外，3,3'-二取代的烯醛对反应至关重要。与此同时，祖连锁课题组报道，在相似的催化条件下吡喃酮22与不同取代的3-芳基α,β-不饱和醛可以进行Rauhut-Currier反应。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者探讨了吡喃酮配偶体与醛23之间的反应（Table 3）。5-取代的酮、含氰基、4,5-二酯基的底物均可以参与反应得到相应产物；3-溴香豆酸甲酯及其苯基酮类似物也能反应得到45和46，其桥头溴原子可以进一步官能团化。此外，作者还研究了在环上不同位置含有甲酯基的2-吡喃酮底物，除香豆酸甲酯外，只有3-甲酯基-2-吡喃酮能够转化得到47。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者通过过渡状态分析解释了观察到的立体选择性，尤其是dr值的变化（Figure 2）。对于脂肪族底物，由于吡喃酮的4,5位和形成的烯胺之间存在次级轨道重叠，观察到的主要非对映异构体的过渡态endo 48比过渡态exo 48更具优势。对于芳香族底物，由于两个过渡态存在竞争性次级轨道重叠，非对映选择性差异消失。相反，当吡喃酮的5位连有氰基时，其sp杂化产生的几何形状会阻止其与过渡态exo 50中芳环的次级轨道重叠，即使双烯只含有脂肪族取代基，也可以通过在二烯配偶体的4,5位进行类似的稳定化来实现过渡态endo 50。

与吡喃酮22产生的相应的类似物相比，产物51和52的dr值相对较高。因此，如果高dr值是对映体控制的关注点，则用含氰基的吡喃酮反应物更好。最后，对于动力学和热力学二烯胺都可能发生反应的亲双烯前体如底物53，热力学二烯胺优先反应。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，为了进一步说明该方法的价值，作者进行了其他转化（Scheme 2）。首先，双环32的烯酸酯与侧链醛在三唑鎓盐56作用下进行Stetter反应得到新的稠合环体系，证明了该方法快速构建分子复杂性的能力。其次，24的高张力双环内酯经逆Diels-Alder反应产生缺电子二烯，适合进一步官能团化。再者，将醛用乙二醇保护后，其内酯经甲醇解反应，然后对所得醇进行原位苯甲酰基保护得到氢化茚满母核60；或者，通过Me₃SnOH选择性将环外甲酯进行甲醇解反应，然后用Barton羟肟酸酯中间体和CBrCl₃进行Hunsdiecker型反应得到61，该溴化物可以进一步多样化改造。

（图片来源：Chem. Sci.）

结语：

Scott A. Snyder课题组开发了一种催化不对称吡喃酮Diels-Alder反应，用于构建具有重要合成价值的[2.2.2]双环内酯，该反应操作简单、对空气或湿度不敏感，并且可以在非常低的催化剂负载量（5 mol%）下进行反应，而无需其他额外添加剂。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

●Chem. Sci.：Corey内酯全合成中的操作和时间经济性

●Angew：通过可逆的芳基化实现镍催化分子间和分子内芳基硫醚的复分解反应

●Angew：纽约大学Dirk Trauner课题组完成(-)-PF-1018的全合成

●JACS：铁催化的π键α-C-H官能团化：炔烃和烯烃的催化羟基烷基化

●Angew：通过一步反应构建2,5-二氨基咪唑以及MODIC的全合成

继续滑动看下一个