【七夕特别解读】氯化铂（IV）催化的高立体选择性和高区域选择性的酸-碱催化糖苷化新方法

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导读

糖是自然界存在的四类生物大分子之一。糖类物质广泛参与细胞间识别、免疫、信号转导等多种生命活动并发挥重要作用，并且与肿瘤发生与转移、病原体入侵宿主细胞等病理过程密切相关。

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糖链结构的复杂性是糖类物质功能多样性的分子基础。由于糖链的生物合成途径缺少基因模板，自然界的糖类大多存在结构上的微观不均一性，因此人工合成就成为获得这些复杂分子的重要手段。

糖苷化反应（glycosidation）是糖类化合物合成中最为关键的反应，是糖链延伸、糖类结构单元组装中最主要、最常见的化学反应。如何高区域选择性、高立体选择性地进行糖苷键的构建，是糖化学研究的基本问题之一，也是糖苷化反应中最大的挑战。

在自然界中酶催化的糖苷化反应往往具有专一的区域选择性和立体选择性，主要是由于 “糖基供体”和“糖基受体”能够通过与糖基转移酶活性口袋的相关氨基酸的氢键作用、静电作用等相互作用，形成“催化复合体”，从而经过“类分子内反应”历程，生成单一位点（区域选择性）、单一构型（立体选择性）的糖苷化产物。借鉴糖基转移酶的酶促反应机理，我们提出以“拟酶仿生合成”为思路，开展“酸-碱催化”的糖苷化反应研究（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12653；Acc. Chem. Res. 2017, 50, 1171）。由于常规的糖苷化反应是由催化剂先活化糖基供体再与糖基受体反应，往往需要通过溶剂效应、保护基以及构象因素进行立体构型的控制；而 “酸-碱催化”的仿生糖苷化反应则是采取与之不同的反应路径，即：催化剂先与糖基受体反应，形成“糖基受体-催化剂”复合物，这样不仅增强了该复合物中质子的酸性（H^δ⁺），而且同时还提高了受体（RO^δ^﹣）的亲核性，实现了受体的活化；并且能够通过氢键作用拉近该“受体-催化剂”复合物与糖基供体的距离，这样就将原有的分子间反应过程演化为一个类分子内S_N2反应历程，从而实现糖苷键的高效、高立体选择性构建。下载化学加APP，阅读更有效率。

为了实现高区域选择性、高立体选择性的糖苷键的构筑，山东大学彭鹏教授和Konstanz大学Richard R. Schmidt教授团队在前期研究的基础上，发展了一种以氯化铂 (IV)为催化剂，O-糖基三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，经过“酸-碱催化”途径的糖苷化新方法。该方法可以适用于多种糖基供体和糖基受体的高立体选择性糖苷化反应（表1）。

表1. 氯化铂 (IV)催化的多种糖基供体与单羟基糖基受体的反应

此外，氯化铂（IV）的多配体结合位点和八面体几何分布等特性，在催化多羟基糖基受体的糖苷化反应中呈现出双功能催化特性：由于“受体-氯化铂（IV）”多面体复合物的生成，增大了不同羟基之间的相对反应活性差异，这样不仅实现了优异的立体选择性，而且实现了高区域选择性；竞争反应研究显示，与单羟基糖基受体相比，1, 2-顺式二醇受体可作为双齿配体，在氯化铂（IV）催化的糖苷化反应中的反应速率更高。

表2. 单羟基糖基受体L”与1,2-顺式二醇受体L的竞争反应研究

而且氯化铂（IV）在其它类型的1,3-以及1,2-顺式二醇受体的糖苷化反应中也表现出非常好的适用性。不仅可以在供电子和吸电子保护基的1,3-二醇受体反应出色（4,6-位羟基的葡萄糖受体和4,6-位羟基的甘露糖受体）；而且在带有不同保护基的3,4-位羟基半乳糖受体，2,3-位羟基的甘露糖受体以及3’,4’-位羟基的乳糖受体上都表现出了很好的立体选择性和区域选择性（表3）。

表3. 氯化铂 (IV)催化的1,3-二醇、1,2-顺式二醇为糖基受体的糖苷化反应

接下来，我们把目标放到了1,2-反式二醇为糖基受体的糖苷化反应上。在之前研究中，氯化金（III）可以与Q反应得到很好的1,2-trans的糖苷化产物，但是几乎没有区域选择性。而使用氯化铂（IV）不仅得到高立体选择性的产物，还得到了较高的区域选择性，这可能是由于金（III）形成平面方形配位，而铂（IV）形成的是八面体的配位（表4）。

表4. 氯化铂（IV）、氯化金（III）和TMSOTf催化的1α与1,2-反式二醇Q的糖苷化反应

这一发现能够广泛适用于多种1,2-反式二醇以及 1,2,3-三醇等糖基受体的糖苷化反应中（表5）。并且该方法能够成功应用于皂苷类天然产物的合成，实现了该产物高区域选择性和高立体选择性的大量制备。

表5. 氯化铂 (IV)催化的1,2-反式二醇、1,2,3-三醇为糖基受体的反应

“纤云弄巧，飞星传恨，银汉迢迢暗度。金风玉露一相逢，便胜却人间无数。”在七夕佳节到来之际，我们作一个应景的形象比喻：在酸-碱催化的糖苷化体系中，催化剂就像组成鹊桥的喜鹊一样，接上牛郎（糖基受体）去和织女（糖基供体）相会。

上述工作近期发表在ACS Catalysis上，2017级博士生李彤和李天路副教授为本论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、山东大学基本科研业务费等科研项目资金支持。

文章链接https://doi.org/10.1021/acscatal.1c02256

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