Curr Biol：徐州医科大曹君利等发现隔区调控觉醒的新神经环路
内侧隔区（MS）参与介导探索，运动，注意力，进食，空间学习和恐惧记忆等行为，这些行为全部都是依赖于觉醒水平。
先前研究表明，MS的破坏会促进NREM（non-rapid eye movement）睡眠，并增强麻醉反应，说明MS可能参与觉醒水平的调控。但是MS神经元是如何参与调控觉醒水平的尚不得而知。
MS神经元由谷氨酰胺能神经元、GABA能神经元和乙酰胆碱能神经元，并且和各个脑区（包括SuM、LH、VTA和DR等等）有着丰富的神经连接，哪种神经元和哪些通路参与调控觉醒水平目前还不得而知。
徐州医科大学的曹君利和丁海雷课题组近期在Current Biology上发表的一篇论文尝试探究MS神经元是通过哪些方式和通路来调控觉醒水平的。
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首先作者运用即刻早期基因c-FOS在MS中标记参与睡眠和觉醒的神经元，作者发现，在觉醒状态下，MS的神经元活性即c-FOS标记显著性上升；然后运用原位双杂交标记细胞类型，发现激活的神经元大部分是谷氨酰胺能神经元。
为了可以记录神经元的活性，作者在小鼠的MS区域注射AAV2-αCaMKII-chR2-eGFP病毒，以标记谷氨酰胺能神经元，并记录MS的EEG和EMG以及运用光电极记录spike。
作者发现，在觉醒的时候，小鼠MS的谷氨酰胺神经元活性显著性提高，而在NREM和REM区域活性无显著性变化。另外，当小鼠的觉醒状态从觉醒转变到NREM时，MS谷氨酰胺能神经元活性逐渐降低；当从NREM或者REM转变为觉醒状态时，MS谷氨酰胺能神经元活性逐渐升高；而NREM转变到REM时，神经元活性并无显著性变化。所以说明，MS谷氨酰胺能神经元参与觉醒状态的开始和维持。
图一 MS谷氨酰胺能神经元在觉醒状态下激活
为了鉴定MS谷氨酰胺能神经元在觉醒状态下的功能，作者分别用光遗传和化学遗传的方法去干扰神经元的活性，以观察并验证该神经元在觉醒的功能。
不论是光激活还是化学激活该神经元，都会促进觉醒，并且促进NREM和REM向觉醒状态的转变，是觉醒时间增加，其他状态时间减少。而不论是光抑制还是化学抑制，都会有相反的效果。所以，MS谷氨酰胺能神经元是觉醒水平调控的关键神经元。
图二 激活MS谷氨酰胺能神经元促进觉醒
图三 抑制MS谷氨酰胺能神经元会抑制觉醒
接下来作者尝试探究MS谷氨酰胺能神经元是如何控制觉醒水平的，便用顺行性病毒示踪尝试寻找下游通路，结果显示该神经元对多个脑区进行投射，其中包括LH。
先前研究表明LH是调控觉醒水平的重要脑区。C-FOS示踪发现，MS谷氨酰胺能神经元的激活会使LH谷氨酰胺能神经元活性上升，并利用逆行性跨突出病毒示踪，确定该投射是单突触投射。
图四 MS谷氨酰胺能神经元对LH谷氨酰胺能神经元有单突触投射
运用光电极观察这组神经元发现，在小鼠觉醒状态时，活性显著性上调，在REM和NREM状态并无显著变化。当激活这组神经元时，小鼠觉醒时间增加，REM和NREM时间显著性降低。当抑制这组神经元时则有完全相反的结果。
图五 MSVglut2→LH 神经元在觉醒时激活，并促进觉醒
图六 抑制MSVglut2→LH神经元会抑制睡眠
综上所述，作者发现了一组神经元可以充分且必要的调控小鼠的觉醒水平及状态。
An S, Sun H, Wu M, Xie D, Hu SW, Ding HL, Cao JL. Medial septum glutamatergic neurons control wakefulness through a septo-hypothalamic circuit. Curr Biol. 2021 Apr 12;31(7):1379-1392.e4. doi: 10.1016/j.cub.2021.01.019. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33545041.
编译作者：大只（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）