药师解药 | 天然的“抗癌明星”紫杉醇

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说到紫杉醇，

相信大家都不陌生，

它可是化疗药中的“顶流明星”，

在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、

脑癌、宫颈癌等的治疗中，

都显示出了极高的药效。

它来源于植物，

是一种化合物，

所以它并非传统意义上的中药，

而是一种西药。

它是如何被发现的？

又是如何被应用的？

让我们一起来了解

“抗癌明星”紫杉醇的前世今生——

自然界是一座巨大的宝库，人们很早就发现某些植物具有对抗疾病的功效，许多现代药物的发现也都源于对植物的深入研究，这其中就包括经典化疗药物——紫杉醇。

紫杉醇的发现始于上世纪60年代美国国家癌症研究所（NCI）的一项在植物中寻找抗肿瘤成分的筛选计划。1962年8月，植物学家Barclay博士将在华盛顿州收集到的短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮、树枝、叶子和果实等样本提供给了NCI。NCI对这部分样本进行了初步处理，发现其中一些样品对源自鼻咽癌的9KB细胞显示出了细胞毒性。

同一时间，在北卡罗来纳州三角研究所(Research Triangle Institute)工作的药物化学家Wani博士，则发现9KB细胞毒性的测定与小鼠淋巴白血病的体内活性之间有极好的相关性。于是，这些植物样本便交由Wani博士的团队用于进一步研究。

Wani博士和他的同事们想尽各种办法对粗提物进行有效成分的提取和分离，并进行抗癌活性的测定。终于在1966年，他们分离提纯得到了一个有活性的物质，利用质谱结合元素分析确定了其分子式，并将这个物质命名为Taxol——这就是紫杉醇。

1971年，Wani博士团队使用晶体的X衍射和核磁共振技术，进一步确定了紫杉醇的化学结构。紫杉醇的主要结构为一个紫杉烷（taxane）类的三环二萜，还包括一些侧链基团（见图）。如此复杂的结构，也只有大自然才能创造。

紫杉醇的结构

临床前试验表明紫杉醇具有良好的抗癌活性，但其成药之路并非一帆风顺。

首先面临的一个严重问题就是紫杉醇的产率非常低，从12千克的红豆杉树皮中仅仅能分离得到0.5g的紫杉醇，一颗成熟的红豆杉只能满足一位乳腺癌患者的需求。加之红豆杉生长缓慢，导致天然来源的药品供不应求。

经过多年的探索，法国化学家Potier终于在1988年采用半合成方法，利用欧洲红豆杉的枝叶中分离得到的一种与紫杉醇结构极其相似的物质——10-DAB，经过4步化学反应合成出了紫杉醇，在一定程度上解决了药品短缺问题。

另一个问题是，紫杉醇由于水溶性差，不得不选用有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油作为溶媒，但这却给患者带来了一个麻烦——过敏。在首批接受紫杉醇治疗的患者中就出现了因为过敏性休克导致死亡的病例。为了减少过敏反应的发生，在给药前医生会使用糖皮质激素及抗组胺药对患者进行预处理，这才使得紫杉醇顺利完成了临床试验。

凭借在相关临床研究中的优异表现，1992年12月29日，紫杉醇被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期卵巢癌。从最初1971年发表论文确定紫杉醇的结构到1992年批准上市，紫杉醇的“抗癌之路”走过了漫长的21年。

如今，已到了癌症免疫治疗时代，但紫杉醇作为临床常用的传统化疗经典药物，在癌症的联合治疗中仍发挥着举足轻重的作用。白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体这两款新剂型的上市更是起到了减毒增效的作用。目前，包括紫杉醇胶束、紫杉醇胶囊等在内的各种新剂型的研发仍在持续进行中，相信这款天然来源的经典药物还会不断焕发新的生命力。