肖新华教授：聚焦SGLT2抑制剂心肾获益，做好糖尿病综合管理

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近年来，国内外2型糖尿病（T2DM）的研究取得了重大进展，大量的循证医学证据带来了治疗理念、策略的变化。在此背景下，中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订，形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，旨在进一步规范我国糖尿病的预防、诊疗、管理。为更好地学习新版指南，助力临床医师开展规范化综合管理，本刊特邀北京协和医院肖新华教授对新版指南进行解读。

问：请您谈谈我国目前糖尿病患病现状。

肖新华教授：近30多年来，我国糖尿病学界进行的多次全国糖尿病流行病学调查数据显示，我国糖尿病患病率已经增长了十几倍，增长速度迅猛。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%；而2015-2017年在全国31个省（区市）进行的甲状腺、碘营养状态和糖尿病流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%。

我国糖尿病患病率增速迅猛的原因主要有：

（1）生活条件得到大幅度改善与提高，但健康饮食的意识却没有与时俱进；（2）随着老龄化进程的加快和医疗水平的进步，人均寿命逐渐延长，老年人群体越来越多，糖尿病作为老年性疾病患病率随之提高。目前我国糖尿病患病现状除了越来越年轻化以外，还有疾病的知晓率、治疗率以及控制率有所改善但仍让处于低水平，糖尿病已经成为我国非常严重的公共健康问题。

问：相较于之前的版本，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》主要更新了哪几方面？

肖新华教授：随着国内外获得了更多关于T2DM及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据，新指南也及时做出调整，时间关系简单阐述以下三点更新：

（1）将糖化血红蛋白（HbA_1c）纳入糖尿病诊断标准。2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA_1c诊断糖尿病，诊断切点为HbA_1c≥6.5%，但我国一直将HbA_1c作为治疗的标准，而非诊断标准。随着我国从2010年开始进行“中国HbA1c教育计划”，HbA_1c检测的标准化程度逐步提高。HbA_1c作为反映血糖控制状况的最主要指标，本次指南更新将其纳入糖尿病诊断标准。

（2）新增个体化HbA_1c控制目标设定的主要影响因素。HbA_1c控制目标的设定应遵循个体化原则，即根据患者的年龄、病程、健康状况、药物不良反应风险等因素实施分层管理，并对血糖控制的风险/获益比、成本/效益比等方面进行科学评估，以期达到最合理的平衡。年龄较轻、病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的T2DM患者在无低血糖或其他不良反应的情况下可采取更严格的HbA_1c控制目标（如＜6.5%，甚至尽量接近正常）。

（3）治疗路径更新。生活方式管理和二甲双胍仍是T2DM患者的一线治疗。不过随着各种新药不断问世，以临床权威数据为依据，新指南在二线治疗药物推荐方面有了较大调整：合并动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险为高危的T2DM患者，不论其HbA_1c是否达标，只要无禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有动脉粥样硬化性心血管疾病获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂；合并慢性肾脏病或心力衰竭（心衰）的T2DM患者，不论其HbA_1c是否达标，只要无禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2抑制剂；合并慢性肾脏病的T2DM患者，如不能使用SGLT2抑制剂可考虑选用GLP-1RA。

此外，新指南在流行病学诊断的标准、诊断的指标、血糖的控制目标、糖尿病药物治疗路径、并发症管理以及体重管理等都有更新，这对提高糖尿病患者的诊断率具有重要意义。需要强调的是，新指南在治疗路径上与过去相比有了非常大的变化，更加关注对心肾的保护。

问：SGLT2抑制剂作为一种独具潜力的新型口服降糖药物，与其他传统降糖药物相比有哪些优势？

肖新华教授：既往的降糖药已有很好的降糖效果，但心肾获益的证据并不充分，更多的是减少微血管病变的发生风险，对于大血管病变、肾脏终点事件以及减少大量蛋白尿的获益缺少相关证据。糖尿病治疗的核心不是单纯地控制血糖，终极目标是减少主要终点事件发生。主要终点事件受多种危险因素的影响，包括血糖、血压、血脂、体重等。

SGLT2抑制剂不仅具有很好的降糖作用，还具有明确的心肾获益。临床研究数据显示，其有一定的心血管保护作用，包括改善高血糖、血脂异常、高血压、肥胖、高尿酸等多种心血管危险因素，延缓动脉粥样硬化的发生发展，保护心脏结构和功能，最终实现降低心血管事件风险。与传统药物相比，SGLT2抑制剂是非常不一样的。2015年，降糖治疗试验EMPA-REG OUTCOME研究是对糖尿病治疗来说一个具有划时代意义的试验，其研究结果证实，伴心血管疾病的糖尿病患者应用SGLT2抑制剂恩格列净可以显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因病死率。这一研究的结果的发布为糖尿病患者带来了新希望。

SGLT2抑制剂的肾脏保护作用主要表现为减少尿蛋白、调节脂代谢、减轻体重、降低血尿酸、降压等作用，减少糖尿病肾病进入到终末期肾病的风险。

因此，这类药物更能够体现糖尿病的治疗理念——综合管理，对多重危险因素均有改善的效果。

问：SGLT-2抑制剂代表药物有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净等，不同药物SGLT2抑制剂对心血管肾脏结局的异同有哪些？

肖新华教授：截至2018年，FDA共批准4种SGLT2抑制剂上市，分别为卡格列净、达格列净、恩格列净和埃格列净。其中，达格列净、恩格列净和卡格列净分别于2017年3月10日、9月20日和9月29日在我国获批上市。近几年，多项SGLT2抑制剂的心血管结局研究相继公布，包括EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CANVAS-R和CREDENCE研究都证实SGLT2抑制剂在心血管和肾脏方面具有额外获益。

EMPA-REGOUTCOME研究首次证实伴心血管疾病的糖尿病患者应用SGLT2抑制剂恩格列净治疗可以显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因病死率，这对降糖药物治疗格局产生划了时代的意义！在几种SGLT2抑制剂的 CVOT中，仅EMPA-REG OUTCOME显著降低心血管死亡风险，风险比为0.62 (0.49, 0.77)，p<0.001。

在降低心衰住院风险及降低肾脏病新发或恶化风险上，恩格列净（EMPA-REG OUTCOME研究）、达格列净（DECLARE-TIMI58研究）和卡格列净（CANVAS研究）均显示了良好的效果。针对这三项研究进行的荟萃分析以及真实世界研究（CVD-REAL研究和CVD-REAL2研究）也均证实，此类药物对冠心病的一级预防和二级预防的临床有益作用具类效应。同时，EMPEROR-Reduced研究表明，恩格列净显著改善了射血分数降低的心衰患者的心衰结局，有力地证实了SGLT2抑制剂作为一类药物可能均具有改善心衰作用，即具有类效应。

问：在当前国家药品集采逐渐常态化和固定化的形势下，请您谈谈仿制药的优势以及未来发展趋势。

肖新华教授：目前我国拥有超1亿糖尿病患者，已经成为糖尿病负担较为突出的国家之一。由于老龄化和城镇化的加速，我国医疗卫生的刚性需求也呈现快速增长的态势。仿制药具有质优价廉的特点，有助于更好地满足临床用药及公共卫生安全需求。在当前经济形势下，仿制药的应用具有积极作用，可让更多老百姓享受更好的医疗资源，花更少的钱享受更好的药物，也有助于减少国家医保支出。

我国对仿制药有极为严格的标准，必须通过药物一致性评价，确保质量与疗效与原研药一致，方可进入国家集采目录。以恩格列净为例，自从2014年获得欧洲EMA批准上市，已成为糖尿病领域的重磅药，其仿制药（如万苏靖）通过药物一致性评价后进入国家集采目录，药品价格可被进一步压缩。

总体上看，仿制药在未来大有可为，中国作为一个人口大国，医疗资源相对缺乏。仿制药的出现可以把一些好的药物以低廉的价格让更多老百姓享有，从而获得更好的服务和治疗，这对老百姓来说绝对是一个福音。

文字 | 郑梦莹

编辑 | 邢辰

责任编辑 | 孙阳鹏

审核 | 王丽

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