华中科技大学等多单位合作，田德安等揭示非酒精性脂肪性肝炎向肝细胞癌转化的潜在机理

调节性 T 细胞 (Tregs) 通过创造促进肿瘤细胞存活的免疫抑制环境来削弱癌症免疫监视。在 NASH 肝脏中，嗜中性粒细胞胞外杀菌网络(NET) 与先天免疫和适应性免疫有关。然而，在非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌 (NASH-HCC) 的发展过程中，NETs 如何与 Tregs 相互作用尚不清楚。

2021年8月4日，俄亥俄州立大学Allan Tsung及华中科技大学田德安共同通讯在Journal of Hepatology （IF=25.08）在线发表题为“Regulatory T cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究发现NASH 肝脏中 CD4+ T 细胞的绝对数量减少，但 Treg 亚群选择性增加。消耗 Tregs 显著抑制 NASH 中 HCC 的发生和进展。NET 升高与肝脏 Treg 水平呈正相关。RNA-seq 数据显示 NET 影响幼稚 CD4+ T 细胞中的基因谱，并使平衡向 Treg 倾斜，大多数差异表达基因富含线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS)。NETs 通过促进线粒体呼吸可以促进 Treg 分化。NET 对幼稚 CD4+ T 细胞的代谢重编程需要 Toll 样受体 4 (TLR4)。使用 PAD4-/- 小鼠或 DNase I 处理体内 NETs 的阻断降低了 Tregs 的活性。

总之，该研究发现Tregs 可以抑制 NASH 恶变前阶段的免疫监视。NETs 通过代谢重编程促进 Treg 活性，促进 NASH 中先天免疫和适应性免疫之间的串扰。针对 NETs 和 Treg 相互作用的疗法可以提供一种潜在的策略来预防 NASH 中的 HCC。

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是世界范围内迅速发展的医学问题，困扰着很大一部分西方人口，并在发展中国家迅速蔓延。非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是 NAFLD 的一种侵袭性形式。在美国，10-20% 的 NASH 患者会发展为终末期肝病（即肝硬化），并且在 5-10 年内容易发展为肝细胞癌 (HCC) 。迄今为止，现代医学未能阻止或逆转 NASH 及其并发症（如 HCC）的进展 。仍然缺乏对 HCC 如何在 NASH 肝脏中发展的透彻了解。

免疫系统监控身体并清除异常细胞，但许多癌细胞设法逃脱并形成肿瘤。特定的免疫细胞可以消除衰老和癌前细胞，这一过程称为癌症免疫监视。NASH 肝脏具有炎症和异常代谢以及持续的肝脏再生。然而，目前尚不清楚 NASH 肝脏中的免疫环境如何受到损害，导致免疫识别功能障碍，无法将转化细胞识别为异常细胞。最近的研究表明，CD4+ T 细胞通过消除肿瘤细胞或间接调节肿瘤微环境，在癌症免疫监视中发挥关键作用。CD4+ T 细胞的缺失促进了 NASH 相关 HCC (NASH-HCC) 的肝癌发生，此外，分泌 IFN-γ 的 T 辅助1 (Th1) CD4+ T 细胞已被证明可以控制对癌前肝细胞的免疫监视。

文章模式图（图源自Journal of Hepatology  ）

值得注意的是，免疫系统也是一把双刃剑，具有促进癌症发展的交替作用，因为某些免疫细胞会产生免疫抑制微环境，使肿瘤细胞能够存活。调节性 T 细胞 (Tregs) 是 CD4+ T 细胞的免疫抑制亚群，其特征是表达主转录因子FoxP3，对于维持免疫耐受和体内平衡至关重要。Tregs 会损害保护性癌症免疫监视。长期以来，一直观察到 Treg 浸润到 HCC 患者肿瘤组织中的增加，并建议将其作为潜在的预后标志物和治疗干预目标。然而，仍然缺乏对 Tregs 在从 NASH 到 HCC 发展的癌前过程中作用的明确机制理解。

中性粒细胞是肝脏炎症和损伤期间活跃的主要先天免疫细胞。有趣的是，长期以来一直在脂肪性肝炎中观察到嗜中性粒细胞的小叶浸润。中性粒细胞可以释放称为嗜中性粒细胞胞外杀菌网络(NET) 的染色质相关网络的发现开辟了一个令人兴奋的研究领域。在这项研究中，证明 NETs 通过代谢重编程调节 Tregs，这反过来又创造了一个免疫抑制性肝脏微环境，有利于 NASH 肝脏中癌细胞的发育和生长。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)01962-0/fulltext#%20