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手性联烯骨架广泛存在于天然产物、药物分子和有机材料中，同时，作为重要的合成子，常用于各类重要骨架的构建。如何高效合成手性联烯化合物一直是化学家们关注的一个重要课题，传统的方法主要基于消旋体拆分或手性底物的手性转移。近年来，利用有机催化或过渡金属催化，以潜手性化合物为原料的不对称合成策略，越来越受到重视并取得了可喜的进展。1,3-炔烯作为一种重要的潜手性化合物，是合成手性联烯的理想底物。Hayashi小组在1993年率先报道了钯催化的1,3-炔烯的硼氢化合成手性联烯硼；随后，多种策略陆续被开发出来。其中，铜催化的1,3-炔烯不对称1,4-加成是一种极为重要的策略。2018年，Hoveyda (J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2643)、Ge (Org. Chem. Front., 2018, 5, 1284) 以及Engle (ACS Catal., 2018, 8, 3650) 三个小组几乎同时报道了Cu-H物种启动的1,3-炔烯1,4-氢硼化合成手性联烯硼化合物。2019年，Buchwald (J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13788.)和Ge (Commun. Chem., 2018, 1, 64)小组又分别报道了Cu-H启动的1,3-炔烯的不对称1,4-氢质子化和1,4-氢（杂）芳化构建手性联烯化合物的方法。这些基于Cu-H物种启动的构建手性联烯的策略，其关键在于合适的亲电试剂对手性联烯铜中间体的有效捕捉（图1，比较a和b）。Cu-B物种对1,3-炔烯的加成，同样会生成相应的联烯铜中间体，但已有报道全部聚焦于醛或酮作为亲电试剂，实现的是不对称1,2-加成，得到炔丙基产物（图1c）。如何捕捉该联烯铜中间体构建手性联烯，是一个极具挑战性的难题，其挑战性主要在于这类联烯铜物种极易消旋化；此外，通过不对称催化（包括铜催化）策略，构建四取代手性联烯难度非常大，成功的例子非常少。中国科学院成都生物研究所廖建研究员的研究团队长期致力手性亚砜配体设计及不对称催化研究。在前期，他们利用Cu-Pd协同催化策略和自己研究团队发展的手性亚砜膦（SOP）配体，实现了铜硼物种对苯乙烯类化合物的不对称硼碳化（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13760和ACS Catal., 2017, 7, 2425）。结合铜硼物种对1,3-炔烯的不对称加成机理的分析，作者认为，采用Cu-Pd双金属协同催化策略，利用钯催化剂与芳基碘生成芳基钯物种，该物种与联烯铜中间体发生高效的、立体专一性的转金属过程，再经过还原偶联，就可实现多取代手性联烯的构建（图1d）。![]()
图1. 铜催化1,3-炔烯的不对称1,2-和1,4-官能团化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.首先，以芳基取代的1,3-炔烯为底物，手性亚砜膦（SOP）/CuCl络合物和Pd(dppf)Cl2为催化剂，Bpin-Bpin为硼源，碘苯为亲电试剂，作者对反应条件进行了系统优化。初步结果表明，尽管以高收率、高化学选择性（无1,2-加成产物）地获得目标产物，但联烯铜物种极易消旋化的特性，导致反应只能获得中等的对映选择性。解决问题的关键是调控铜和钯催化剂的比例，使芳基钯物种的生成速率与联烯铜物种的生成速率匹配。在这基础上，作者对反应其它参数如配体、添加剂、溶剂等进行了系统评价后，确定了反应最优条件。（表1）![]()
表1. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.在最优条件下，作者分别对亲电试剂、1,3-炔烯的普适性进行考察：（1）芳基或杂芳基碘作为亲电试剂，均可顺利发生1,4-硼芳化得到相应的手性联烯化合物；（2）芳基取代或者烷基取代的1,3-炔烯底物均适用于该催化体系；（3）以2-芳基-1,3-炔烯为底物，实现了四取代手性联烯的构建（图2）。![]()
图2. 代表性手性联烯产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.接下来，作者通过DFT计算对反应机理进行了研究（详细内容见supporting information），研究结果揭示：联烯铜物种与芳基钯物种的转金属过程是反应的决速步骤，所需能量低于联烯金属试剂（联烯铜和联烯钯）发生消旋化过程所需能量，明晰了铜/钯协同催化实现手性联烯铜物种高立体专一性转化的内在驱动力（图3，反应催化循环）。![]()
图3. 催化循环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.廖建研究员团队的利用自己团队所发展的手性亚砜膦配体，首次实现了铜/钯协同催化的1,3-炔烯的不对称1,4-硼芳化反应，合成多取代（三取代和四取代）手性联烯化合物。该反应克服了联烯金属中间体消旋化难题，实现了优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性。此外，利用DFT理论计算，揭示了反应的内在驱动力。该研究成果进一步推动了联烯合成研究的发展，为手性联烯高效合成提供了一条便捷途径。研究成果以论文形式发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。该论文的第一作者为博士研究生廖洋。研究工作得到国家自然科学基金委、中科院战略生物资源项目和四川省科技厅项目的经费资助。 Enantioselective Synthesis of Multisubstituted Allenes by Cooperative Cu/Pd-Catalyzed 1,4-Arylboration of 1,3-EnynesYang Liao, Xuemei Yin, Xihong Wang, Wangzhi Yu, Dongmei Fang, Lianrui Hu, Min Wang, Jian LiaoAngew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1176-1180, DOI: 10.1002/anie.201912703
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