近期,沈阳药科大学无涯创新学院刘永祥教授课题组通过独立发展的Brønsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略,以线性步骤12-14步、总收率7.1%-12.0%实现了Aspidospermidine等四个相关天然产物的全合成。相关研究成果以“Total Syntheses of Aspidospermidine,N-Methylaspidospermidine,N-Acetylaspidospermidine and Aspidospermine via a Tandem Cyclization of Tryptamine-Ynamide”为题在线发表于Organic Letters(IF 6.0,DOI:10.1021/acs.orglett.1c02287)上。
Aspidospermidine,N-Methylaspidospermidine,N-Acetylaspidospermidine和Aspidospermine具有复杂的[6.5.6.6.5]五环二氢吲哚骨架,包括四个连续的手性中心,其中两个季碳手性中心,在合成上具有很大的挑战性。该类天然产物具有抗肿瘤、抗菌等多种生物活性,但天然来源不足,限制了对其活性的进一步研究。刘永祥教授课题组通过Brønsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略实现了该类天然产物的全合成,为后续衍生物的制备和化学生物学研究提供了物质基础。
课题组从廉价易得的色胺出发,在碱性条件下通过两步保护制备出色胺衍生物11随后与溴代炔烃侧链发生铜催化的偶联反应合成色胺炔酰胺16,再经保护基脱除和Ley氧化反应制备出关键中间体10,最后经Brønsted酸催化高效的合成四环吲哚骨架9。值得注意的是,四环吲哚骨架9可以以几十克规模进行合成,为后续该类天然产物的全合成提供了重要保障。
基于四环吲哚骨架9的十克级规模合成,课题组又简洁地实现了共同中间体5的克级规模合成。通过钠萘溶液脱除Ts保护基,随后在碱性条件下发生N-烷基化后,再经碘代反应得到偶联前体8。接下来,化合物8发生Stille偶联和催化氢化反应成功的引入乙基,再经Finkelstein反应合成化合物19。通过银介导的Stork烯胺烷基化串联亚胺还原成功构建了D环,最后经过羰基还原和Barton脱羟基反应克级规模的制备出共同五环骨架5。
课题组由五环共同中间体5出发,酸性条件下脱除PMB保护基得到天然产物Aspidospermidine,随后进行N-甲基化和N-乙酰化分别得到天然产物N-Methylaspidospermidine和N-Acetylaspidospermidine。并在天然产物N-Acetylaspidospermidine的基础上通过Pd催化的C-H氧化一步引入甲氧基,实现邻位烷氧基化得到天然产物Aspidospermidine。
沈阳药科大学刘永祥教授为本文通讯作者,博士生杨璐为第一作者,沈阳药科大学为独立完成单位。该工作得到了国家自然科学基金资助项目、辽宁省百千万人才工程、辽宁省兴辽英才计划等项目的资助。
信息来源:沈阳药科大学
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