肿瘤代谢有新解，赖氨酸3-羟基丁酰化“斩断”癌细胞粮草
2016年，芝加哥大学赵英明教授课题组首次报道发现β-羟基丁酸（B-OHB）可介导组蛋白赖氨酸上发生3-羟基丁酰化修饰（Kbhb），Kbhb广泛存在于细胞中，将饥饿应激响应与基因表达调控联系起来，成为近年来的研究热点。近日一系列研究发现，β-羟基丁酸还可以修饰非组蛋白，揭示了β-羟基丁酸（β-OHB）、3-羟基丁酰化与癌症之间的紧密联系。
肝脏是酮体生成的器官，但成人肝细胞不能利用酮体作为能量来源。肝癌细胞中表达OXCT1和BDH1并氧化酮类，实现肝细胞从酮生成向酮氧化的转变。BDH1是酮体代谢过程中的主要限速酶，BDH1与肝癌的总生存率密切相关。OXCT1是解酮作用的关键酶，在成人肝脏和肝细胞系中，表达受到抑制。营养缺乏的肝癌细胞刺激OXCT1表达，利用酮体进行能量供应和癌症进展。
研究发现，肿瘤转移相关蛋白2 (metastasis-associated proteins, MTA2) MTA2在肝细胞癌肿瘤（HCC）中高表达，MTA2的高表达与较短的生存期有关。BDH1的表达与MTA2水平负相关。这表明MTA2抑制BDH1水平导致βOHB的积累，以及H3K9bhb的增加，导致与HCC预后不良相关的基因高表达，从而促进HCC形成和进展。
p53蛋白是人类癌症中最常出现突变的抑癌基因，超过80%的人类癌症病例涉及到p53的突变和失活。p53的激活导致下游参与细胞生长过程，如细胞停止生长，细胞凋亡，自噬，衰老，以及新陈代谢等相关的基因以及小RNA的转录。
研究者发现在β-羟基丁酸 （BHB）作用下培养的细胞中以及禁食小鼠的胸腺组织中p53可以在发生Kbhb修饰，并且这个修饰是由CBP/p300是组蛋白乙酰转移酶催化的。p53的Kbhb修饰导致其Kac修饰水平降低，下游基因 p21和PUMA表达减少，以及在p53激活条件下细胞生长出现停滞和凋亡诱导功能减弱。该研究解释了酮体与肿瘤之间的联系，为我们深入研究脂肪酸代谢与癌症的关系提供了研究思路。
β-羟基丁酸 (β-OHB) 可作为能量底物、信号分子和组蛋白修饰的调节剂。研究者利用3-羟基丁酰化修饰特异性泛抗体和修饰组学技术，首次系统性地研究了小鼠多种器官/组织蛋白质Kbhb情况，并利用饥饿应激、生酮饮食等多种促进生酮作用的方法，调查了生理和病理状态下，β-OHB对蛋白质Kbhb的影响。
研究发现，Kbhb富集于多种关键肝脏代谢过程，一碳代谢的关键调控酶（包括SHMT1、BHMT、GNMT、AHCY）都能够发生Kbhb。由于癌细胞通常线粒体功能受损，因此它们无法利用酮体作为能量来源。因而癌细胞可能会积累β-OHB，从而积累β-OHB-CoA和Kbhb。Kbhb直接抑制蛋氨酸循环限速酶AHCY的活性，同时改变蛋氨酸循环代谢产物。考虑到肿瘤细胞的增殖高度依赖一碳代谢过程，并且有报道指出AHCY是肿瘤治疗的潜在靶点。启示我们高水平β-OHB提高AHCY Kbhb修饰水平，或将起到抑制甲硫氨酸代谢、抑制肿瘤增殖的作用。
Kbhb修饰富集分析
后 记
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