陈阿姨就是一名复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤老年患者,于2019年7月确诊,复发后的治疗效果都欠佳。赵维莅团队在与患者家属充分沟通商议后,决定进行最新的CAR-T细胞治疗。6月28日,赵维莅团队副主任医师许彭鹏为陈阿姨开出了CAR-T细胞治疗药物的处方,国家转化医学中心护理团队于6月30日为陈阿姨单采细胞。
8月2日,陈阿姨被成功回输CAR-T细胞,目前首次经PET-CT影像学疗效评估,症状完全得到缓解。在接受CAR-T治疗后,在医护团队的精心呵护下,目前陈阿姨的身体状态也很好。
根据我国癌症登记中心数据,2019 年我国癌症新增病例约 440 万名,其中约 20 万 名为血液癌症,占我国整体癌症发病率的 4.5%,其中淋巴瘤发病率为 4.75/10 万,每年发病人数约为 7.54 万,死亡人数为 4.05 万,死亡率为 2.64/10 万,其中 NHL 约占 90%,主要是 DLBCL、其次是 FL、MCL;
CAR-T :针对恶性血液肿瘤的最有希望的治疗手段
CAR-T 是将取自人体(异体或自体)的血液或肿瘤组织的 T 细胞,经基因改造表面存在靶向特定蛋白质的嵌合抗原受体(CAR)的受体,体外培养在注入患者体内以 治疗癌症的疗法,CAR 可与肿瘤细胞表面上的抗原结合,以触发细胞内信号传导从而激活 T 细胞以消除肿瘤细胞,CAR-T 在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体(MHC)的限制,克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸,可有效杀死细胞表面抗原表达量较低的肿瘤细胞。目前所有商业化 CAR-T 细胞疗法及大部分正在开发的 CAR-T 细胞疗法为自体疗法。
CAR-T 细胞治疗流程
全球已经上市的CAR-T 细胞疗法
(一)Kymriah:全球首款获批上市CAR-T疗法
Kymriah 由诺华研发,2017年8月获FDA批准上市,用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者;2018年,Kymriah获批复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者适应症。2019年10月30日,Kymriah 在中国获批临床,适应症为复发性或难治性侵袭性 B-细胞非霍奇金淋巴瘤,目前处于临床Ⅲ期。定价方面,Kymriah白血病适应症费用为47.5万美元,淋巴瘤适应症费用为37.3万美元。
1. B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)
全球25个研究中心,对75名晚期B细胞淋巴性白血病患者接受Kymriah治疗后,进行了3个月或更长时间的随访。
疗效数据:结果显示,81%的患者达到了客观缓解 (95%CI:71%-89%),80%的应答者在6个月时仍处于缓解期。60%的患者达到完全缓解(CR),21%的患者达到不完全血细胞计数恢复(CRi)的PR。在那些缓解的患者中,100%没有在骨髓中检测到微小残留病(MRD)。总生存期(OS)在6个月时为90%,在12个月时为76%。在这个难以治疗的患者群体中,中位OS为19.1个月(95%CI:15.2-NE)。
安全性数据:47%的患者发生过3-4级的细胞因子风暴,两个死亡病例。13%的患者经历了3-4级神经相关的副作用,没有脑水肿产生。
2. 成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
DLBCL是我国人群中最常见的淋巴瘤类型,占所有淋巴瘤的33.27%。临床多发于成年人和老年人,儿童少见,临床表现为迅速增大的无痛性肿块,恶性程度较高,但对化疗反应较好。
疗效数据:在一项名为JULIET的研究中,共招募了93名DLBCL成人患者,数据显示,这93名患者的总体有效率(ORR)为52%(95% [CI],41%-62%),其中40%为完全缓解(CR),12%为部分缓解(PR),同时,在接受治疗后的第3个月实现完全缓解的所有患者中,能够将CR状态维持到第12个月的患者比例为80%,而中位的应答持续期数据尚未成熟。生存期方面,在所有接受细胞输注的患者(n =111)(95%CI,6.6-NE)中,12个月的OS率为49%,中位OS为11.7个月。从输注到数据截止的中位时间为14个月,最长输注时长为23个月。在数据截止时,Kymriah治疗后没有一个患者接受干细胞移植。
安全性数据:在输注Kymriah之后8周内,发生3/4级细胞因子风暴(CRS)的患者比例为22%(3级14%,4级8%),15%的患者(包括发生2级CRS患者中的3%和发生3级CRS患者中的50%)接受了托珠单抗来对抗CRS,研究中未见报道发生脑水肿相关的死亡信息。
(二)Yescarta:国内首个获批上市的CAR-T细胞疗法
Yescarta 是一款由吉利德/Kite Pharma研发的靶向CD19的CAR-T细胞疗法,2017年获FDA批准用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者的治疗;2021年3月5日,Yescarta获批用于治疗已接受过2种或更多种系统治疗方案的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。定价方面,Yescarta在美国市场的定价为37.3万美元。
2017年8月,吉利德科学以119亿美元收购Kite Pharma,并获得了Kite旗下Yescarta的权益。国内复星凯特拥有Yescarta大中华区权益,并于2021年6月22日获批上市。
1. 弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
Yescarta DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。
疗效数据:共101例患者接受了Yescarta单次输注,其中72%的患者表现出缓解(总缓解率),51%的患者未检测到癌症残留(完全缓解率:95%CI:41-62)。在ASH2020上,吉利德披露在ZUMA-1试验中,患者的总生存期(OS)超过两年,而DLBCL患者接受化疗的生存期仅为6个月。
安全性数据:该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS),31%的患者经历了神经系统毒性。常见的(≥10%)3级或更高级别反应包括:发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者,包括:CRS、神经毒性、延长的血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血)和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。
2. 滤泡性淋巴瘤(FL)
滤泡性淋巴瘤(FL)是一种惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL),是全球第二大常见的淋巴瘤类型,约占全世界诊断的所有淋巴瘤的22%。FL生长缓慢、但随着时间的推移侵袭性极强。目前,对于已接受过2种或2种以上系统治疗方案的复发性或难治性惰性FL患者,治疗选择有限。
疗效数据:FL适应症的获批基于ZUMA-5临床研究的结果,试验共纳入146例复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)患者。试验结果显示,91%的FL患者对单次输注Yescarta表现出治疗反应,ORR达91%;其中,60%的患者病情获得完全缓解(CR)。
安全性数据:在146例可评价安全性的患者中,有8%和21%的患者观察到3级或更高疾病的细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性。CRS和神经系统毒性的中位发病时间分别为4天(1-20天)和6天(1-79天)。最常见的(≥10%)3级或以上级别的不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病和不明病原体感染。
(三)Tecartus:首款治疗MCL的CAR-T细胞疗法
Tecartus 是一款由吉利德/KitePharma研发靶向CD19的CAR-T细胞疗法,T细胞内使用了4-1BB共刺激域。2020年7月,FDA批准Tecartus用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。定价方面,Tecartus的MCL适应症定价为37.3万美元。
1. 复发性/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)
套细胞淋巴瘤(MCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一个罕见亚型,由淋巴结套区的细胞癌变引起,常见于60岁以上的男性。MCL在复发后具有高度侵袭性。在中国,MCL新发患者数约占NHL的3.5%,每年新发患者数约3100例。
Tecartus的批准基于Ⅱ期ZUMA-2试验数据,试验入组74例R/R MCL患者。这些患者的疾病对5种先前的治疗方案(包括基于蒽环类药物或苯达莫司汀的化疗方案,抗CD20单克隆抗体药物,BTK抑制剂ibrutinib或acalabrutinib)无效或复发。
疗效数据:Tecartus单次输注治疗的ORR为87%(n=60例可评估疗效分析)、CR为62%。
安全性数据:18%的患者(n=82例安全性评估)经历了≥3级细胞因子释放综合征(CRS),37%的患者经历了神经系统事件。最常见(≥10%)≥3级不良反应为贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少症、缺氧、发热、低钠血症、高血压、不明感染病原体、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少症。
(四)Breyanzi:安全性最高的上市CD19CAR-T产品
Breyanzi 是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T产品,2021年2月,美国FDA批准Breyanzi 用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗(DLBCL)。Breyanzi定价为41.03万美元。
1. 弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
Breyanzi的获批上市基于TRANSCEND NHL001临床试验。
疗效数据:试验结果表明,在可评估疗效的192例患者中,73%(95%CI:67%-80%)实现缓解,其中完全缓解率为54%(CR;95%CI:47%-61%),部分缓解率为19%(PR;95%CI:14%-26%)。所有产生应答的患者中,中位缓解持续时间为16.7个月(95%CI:5.3-NR);实现CR的患者中,中位缓解持续时间未达到(95%CI:16.7-NR);对于最佳应答为PR的患者,中位缓解持续时间为1.4个月(95%CI:1.1-2.2)。接受Breyanzi治疗且最佳总体应答为CR的104位患者中,65%缓解持续至少六个月,62%缓解持续至少9个月。
安全性数据:对268例接受Breyanzi治疗的患者进行了安全性评估。使用Lee氏分级,46%(122/268)的患者发生CRS,其中3级及以上CRS出现在4%(11/268)的患者中。死亡时,一名患者发生致命的CRS,两名患者在经历CRS。CRS最常见的表现包括发烧(93%)、低血压(49%)、心动过速(39%)、畏寒(28%)和缺氧(21%)。CRS中位持续时间为5天,中位发作时间为5天。接受Breyanzi治疗的患者中,35%(95/268)发生了神经毒性(NT),其中3级及以上NT出现在12%(31/268)的患者中。死亡时,一名患者发生致命的NT,七名患者在经历NT。最常见的NT包括脑病(24%)、震颤(14%)、失语症(9%)、谵妄(7%)、头痛(7%)、共济失调(6%)和头晕(6%)。95名患者中有81名(85%)的NT被解决,中位持续时间为12天,中位发作时间为8天。所有患者NT中位持续时间为15天,包括死亡或数据截止时仍在经历的患者。
(五)Abecma:全球首款获批上市BCMA CAR-T疗法
Abecma 是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法。2021年3月,Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法(包括3类药物:免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)的复发性/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)的成人患者。Abecma定价为41.95万美元。
1. 多发性骨髓瘤(MM)
Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。该试验对127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了治疗,这些患者至少接受了三种前期疗法。
疗效数据:试验结果表明,可评估疗效人群的总缓解率(ORR)为72%,其中CR达28%,数据十分亮眼。从疗效数据的角度,Abecma作为一款靶向BCMA的CAR-T疗法,疗效显著优于CD3×BCMA的双抗疗法。
安全性数据:所有接受Abecma治疗的患者中,安全性状况良好,主要发生低水平的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(NT),并且具有可预测的早期发作和缓解。使用Lee评分系统,CRS的发生率为85%(108/127),≥3级CRS的发生率为9%(12/127),其中一名患者发生5级CRS。NT的发生率为28%(36/127),≥3级NT的发生率为4%(5/127),一名患者死亡的时候正在经历NT。
文章参考自:澎湃新闻、粤开证券研究院首席策略分析师 陈梦洁,由医世象整编。
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