Science重磅：颠覆教科书！科学家找到癌症发生源头，治愈肿瘤有了新思路
撰文：朱哼哼
编审：王新凯
排版：李雪薇
而现在，纪念斯隆凯特林癌症研究中心（MSK）的研究人员最新研究，成功颠覆了这一传统认知。
MSK 癌症生物和遗传学大佬 Richard M. White 教授带领的研究团队，在黑色素瘤斑马鱼模型中找到了控制黑色素瘤形成的“必需基因”——ATAD2 基因。
因此研究人员认为，基因突变虽然是癌症形成的关键驱动因素，但并非所有具有突变的细胞都会癌变。细胞环境，尤其是细胞中的某些特定基因，与基因突变协同作用才能使正常细胞癌变，这种环境或基因称为“致癌能力”。靶向细胞中控制细胞“致癌能力”相关基因，或为癌症治愈提供了潜在可能。
本研究的主要作者、MSK的Scott J. Callahan 博士更是激动的表示，“细胞癌变好比烧火， DNA 突变只是一根点燃的火柴，如果没有木材或木头是湿的，那么只能得到一瞬间的闪烁而无法燃烧起来。但如果有干燥的木头和火种，那么整个就会燃烧起来。而在这个例子中，ATAD2 就是柴火。因此，未来除了靶向 DNA 突变，靶向 ATAD2 或许可以更有效地治疗癌症。”
2003 年，就在 BRAF 致癌突变发现后不久，Pollock 教授等人便在黑色素细胞痣中发现了同样的突变，并且突变率高达 82%。也就是说，黑色素细胞痣虽然存在 BRAF 致癌突变，却可以数十年保持不癌变状态。
图 | 黑色素瘤（来源：NFCR）
随后在对斑马鱼黑色素瘤模型基因改造的过程中，White 教授进一步发现，在黑色素细胞发育的不同阶段引入 BRAF 基因会导致不同的结果。具体来说，神经嵴阶段的黑色素细胞以及成黑色素细胞在引入 BRAF 基因突变后均会癌变产生黑色素瘤，而成熟的黑色素细胞在引入 BRAF 基因突变后却并不会癌变，反而形成了黑色素细胞痣。
为了进一步证实这一现象在人类中也存在，White 教授和 Studer 博士合作。Studer 博士是人类多能干细胞（hSPC）领域的大佬，他的研究包括利用人类血液细胞制造 hSPC，并通过 hSPC 为身体的任何不同组织，例如大脑、肝脏、肺部等创建人体肿瘤模型。
于是，White 教授和 Studer 博士利用 hSPC 制造了神经嵴阶段、成黑色素细胞阶段以及成熟阶段的黑色素细胞，并将 BRAF 基因分别导入到上述细胞中，然后将这些细胞植入小鼠体内。结果仍旧只有神经嵴阶段以及成黑色素细胞阶段的细胞能够形成肿瘤。
这些结果表明，仅基因突变并不足以让正常细胞癌变。
2016 年的时候，波士顿儿童医院 Leonard Zon 教授就发现，机体内的某些细胞已经发生了致癌突变，但却没有癌变。并随后在斑马鱼黑色素瘤模型中证明，即使所有的斑马鱼都携带 BRAF 突变并丧失抑癌基因 p53，仍旧只有当 Crestin 基因激活的时候，才会形成肿瘤。相关研究也曾发表在 Science 杂志上。
同时 Zon 教授提出了一个新的癌症形成模型，在癌基因激活及抗癌基因沉默或丢失时正常组织已做好了准备癌变，但只有组织中的一个细胞回复到更原始的胚胎状态并开始分裂时才会形成癌症。他们相信这一模型不仅适用于黑色素瘤，还适用于大多数（并非全部）的癌症。
（来源：Pixabay）
ATAD2 即所谓的染色质修饰因子，可以与基因附近的染色体区域结合，并通过表观遗传学修饰，激活胚胎发育相关基因。近年来，众多研究表明，ATAD2 是一种典型的癌症相关分子，在前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。
为了证明 ATAD2 在黑色素瘤形成过程中发挥了决定性作用，研究人员在黑色素瘤斑马鱼模型中去除，然后重新加入了 ATAD2 基因。结果发现，当 ATAD2 基因被去除后，细胞失去了癌变的能力，而重新将 ATAD2 添加到细胞中，则细胞可以重新获得这种能力。这意味着，ATAD2 基因是黑色素瘤能否顺利形成的关键。
图 | ATAD2在细胞癌变过程中的作用（来源：Science）
总的来说，White 教授和 Studer 博士及其团队的最新研究表明，黑色素瘤的形成取决于 ATAD2 基因掌握的“致癌能力”，没有它，即使拥有众多的致癌突变，黑色素细胞仍旧无法癌变。
研究人员表示，他们的研究结果为癌症形成提供了一个重要的新视角，与传统观点形成鲜明对比。
“几十年来一直存在的标准想法是，基本上需要两种类型的 DNA 突变才能患上癌症：激活的致癌基因和缺失的抑癌基因，一旦清除了这两个障碍，癌症就会形成。现在我们有了完全不同的东西——致癌能力——它为癌症发生增加了第三层内容。”
而这一研究成果更重要的意义在于，未来，靶向 ATAD2 基因或许有望开启治愈肿瘤的新方法。该团队为研究黑色素瘤而开发的 hPSC 技术也可能被证明在个性化癌症治疗中具有广泛的应用。
参考资料：
048https://www.science.org/doi/10.1126/science.abc1048
https://www.eurekalert.org/news-releases/926714
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