肿瘤微环境特异性化学转染技术可有效治疗转移性乳腺癌
来源：微信公众号“Research科学研究”
中山大学吴玫颖、梅林与中国科学院深圳先进技术研究院郑海荣合作提出一种肿瘤微环境特异性化学转染技术，可实现基因药物的内涵体/溶酶体逃逸，有效治疗转移性乳腺癌，并可进行实时核磁共振成像，为解决基因递送效率低难题提供新思路。
相关研究以“Tumor Microenvironment-Specific Chemical Internalization for Enhanced Gene Therapy of Metastatic Breast Cancer”为题发表在Research上。
基因治疗具有特异性强、作用稳定的优势，在抑制肿瘤生长和转移方面具有良好的前景。
然而，由于基因药物在递送过程中易被酶降解，难以逃逸出内涵体/溶酶体等原因，基因治疗效果往往不理想。
新兴的光化学转染技术通过光诱发活性氧（ROS）的产生来破坏内涵体/溶酶体膜，促进药物的溶酶体逃逸，提升基因的转染效率，但由于光的穿透深度不深，其应用受到较大限制。
因此，研究开发安全、稳定、有效的基因递送系统是提高肿瘤基因治疗效果的关键。
本工作提出一种肿瘤微环境特异性化学转染技术，即不需外部激光照射，通过肿瘤原位级联催化反应产生ROS，促进基因的溶酶体逃逸，增强基因疗法效果。
研究者采用溶胶-凝胶法、水热法制备了掺锰介孔硅（MMSNs），表面修饰PEI后（MMSNs-P），负载葡萄糖氧化酶（GOx）和抑制Twist蛋白表达的siRNA，得到 GR@MMSNs-P基因递送系统。
当其到达肿瘤细胞后，降解释放出GOx、Mn2+和siRNA，GOx可催化氧化葡萄糖生成葡萄糖酸和H2O2，一方面消耗肿瘤微环境内的营养物质葡萄糖，另一方面源源不断生成的H2O2与Mn2+反应，介导类芬顿反应，产生ROS（·OH），破坏溶酶体膜，杀伤肿瘤细胞，促进siRNA的溶酶体逃逸；siRNA通过抑制 Twist蛋白实现抗肿瘤转移作用。
此外，释放的Mn2+可增强T1加权核磁共振成像，实现对肿瘤的特异性成像和检测。
肿瘤微环境特异性化学转染技术示意图
本工作利用肿瘤微环境弱酸性及富含葡萄糖的特点，通过设计与制备具有级联催化作用的多功能性基因递送载体，实现肿瘤微环境特异性增强的基因疗法以治疗转移性乳腺癌。
这项研究为基因治疗的有效性和应用提供了新的视角。
郑海荣，研究员，博士生导师，中国科学院深圳先进技术研究院副院长。
主要学术研究方向是医学成像技术与系统，图像与信号处理。曾获973计划项目和国家杰出青年基金资助。
担任国家高性能医疗器械创新中心主任（兼）、中科院健康信息学重点实验室主任。
曾获全国创新争先奖状、陈嘉庚青年科学奖、何梁何利青年创新奖等荣誉。
梅林，拟任北京协和医学院、中国医学科学院生物医学工程研究所研究员，现任中山大学药学院教授、博导。
国家优秀青年科学基金获得者，广东省杰出青年基金获得者，教育部新世纪优秀人才和广东特支计划百千万工程青年拔尖人才。
主要从事分子药剂学、生物材料和药物载体系统的研究，以第一或通讯作者在Science Translational Medicine、Angewandte Chemie International Edition等期刊发表论文80余篇，包括13篇ESI高被引论文和1篇热点论文，H指数45，被引8000余次。
担任Journal of Controlled Release编委，Smart Materials in Medicine副主编，Acta Pharmaceutica Sinica B、Asian Journal of Pharmaceutical Sciences和Chinese Chemical Letters青年编委。
吴玫颖，副教授，广东省杰出青年基金获得者，广东特支计划科技创新青年拔尖人才，主要从事药物/基因递送系统、生物材料和生物医药等领域的研究。
在Nature Communications、Advanced Materials等期刊发表高水平论文30余篇，被引3600余次，多篇论文入选ESI高被引论文或封面论文，获国家授权发明专利6项。
主持国家自然科学基金面上项目和青年基金，广东省杰出青年科学基金，深圳市基础研究面上项目等。
担任Chinese Chemical Letters和Smart Materials in Medicine等期刊的青年编委，以及中国生物物理学会分子影像学分会委员。