【2021 CPOC】带来“胰”线生机，引领“胰”路前行——HRR突变PDAC治疗进展及PARP抑制剂实践
2021年9月3日-4日，“第十一届胰腺癌上海论坛暨第六届中国胰腺肿瘤大会（CPOC）”在上海隆重召开。在既往十届会议的基础上，本届以“继往开来，拥抱AI，创建胰腺癌临床研究新平台”为主题，邀请国内外胰腺肿瘤方面的知名专家学者，共同探讨大数据时代，胰腺癌肿瘤诊断及治疗的新方法、新技术、新理念，以提高并规范我国胰腺肿瘤临床实践水平。
在9月4日下午“转化和精准诊疗专场”中，大会特邀国际讲者——POLO研究的主要研究者、以色列特拉维夫大学Golan Talia教授围绕“HRR突变PDAC治疗进展及PARP抑制剂实践”主题进行了精彩学术报告，结合胰腺导管腺癌（PDAC）治疗现状，解读POLO研究数据，分享HRR检测及PARP抑制剂的临床用药经验，同时也展望了胰腺癌领域的未来研究方向。现将报告精彩内容整理如下，以飨读者。
Dr. Golan Talia is a clinician-scientist dedicated to advancing pancreatic cancer research, seeking to understand the cancer’s biology, with especial relevance to BRCA-associated tumors.
She head a translational research laboratry, and serve as the Medical Director of the Phase I Unit and Sheba Pancreatic Cancer Program.
Clinically, she is a board-certified medical oncologist, specializing in gastro-intestinal malignancies. Her career goals include expertise in clinical medicine, translational laboratory research and drug development.
Current funded research projects are evaluating the integration of poly ADP ribose polymerase inhibition into the treatment of homologous recombination repair deficiency PDAC.
Golan Talia教授2021 CPOC大会发言
胰腺癌是极端恶性的消化道肿瘤，大部分患者在确诊时即为晚期，失去接受根治性手术的机会，5年生存率不足10%，中位总生存期仅为3个月[1]。其中，PDAC是胰腺癌最常见的病理类型，约占90%。过去20余年间，晚期PDAC的系统治疗手段主要以化疗为主，疗效和选择非常有限。2019年，基于POLO研究[2]的成功，奥拉帕利获得FDA批准用于携带胚系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌一线维持治疗适应证，首次将维持治疗理念引入了胰腺癌领域，改写了胰腺癌诊治指南和实践格局，具有重要的里程碑意义，至此也开启了胰腺癌精准治疗的大门，成为当前胰腺癌领域唯一获批的PARP抑制剂。
晚期胰腺癌一线标准化疗的生存获益有限，尽管相较于5-FU和吉西他滨单药化疗时代，吉西他滨+白蛋白紫杉醇和mFOLFRINOX方案显著延长了无进展生存期（PFS），中位水平分别为5.5个月[3]和6.4个月[4]，但尚不足以满足临床需求，且化疗毒性反应明显，疾病控制时间亟待延长，生活质量亟待改善。
基于基因组结构变异的分子分型深化了人类对于PDAC生物学行为的认识。研究发现，携带BRCA突变的PDAC通常具有更不稳定的基因功能特征。胰腺癌患者中约有5%~7%的人群携带gBRCAm，其中gBRCA2m相比gBRCA1m突变比例约为3:1；且gBRCA突变率在不同种族中存在差异，具有家族遗传性。既往研究显示，携带gBRCAm的Ⅲ~Ⅳ期PDAC可从含铂化疗中获得显著生存获益[5]，但其毒副作用尤其是神经毒性的累积限制了其长期应用。
基于“合成致死”作用机制，全球首款获批的PARP抑制剂奥拉帕利已经在多个瘤种中证实了对于BRCAm患者突出的抗肿瘤活性和生存获益。Study42研究[6]这项Ⅱ期篮式试验探索了奥拉帕利对于gBRCAm实体瘤的作用，其中包括23例经吉西他滨治疗失败的转移性PDAC患者，客观缓解率（ORR）为22%，中位PFS和中位总生存期（OS）分别为4.6个月和9.8个月，显示了良好的有效性和安全性。由此，鉴于晚期胰腺癌治疗迫切的临床需求和奥拉帕利确切的机制与巨大的潜力，POLO研究应运而生。
POLO研究是奥拉帕利用于胚系BRCA突变（gBRCAm）的晚期胰腺癌患者维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期注册研究，探索了在接受铂类药物一线化疗中未发生疾病进展的gBRCAm转移性PDAC患者使用奥拉帕利单药维持治疗的疗效，这也是全球首个探索PARP抑制剂用于gBRCAm胰腺癌的Ⅲ期研究，具有开拓性意义。
POLO研究总计筛选了3315例转移性胰腺癌患者，其中247 例（7.45%）具有gBRCAm，最终纳入154例符合研究条件的患者，按3:2随机分入奥拉帕利组（92例）和安慰剂组（62例）。主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要终点包括OS、至第二次疾病进展时间（PFS2）、至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）及与健康相关的生活质量（HRQoL）、安全性与耐受性等。
POLO研究设计
POLO研究成果于2019年6月2日重磅亮相于2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会并同步发表于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine），轰动了学术界。结果显示，相较于安慰剂，奥拉帕利一线后的维持治疗显著延长了患者的PFS[中位值：7.4个月vs 3.8个月，风险比（HR）=0.53，95%可信区间（CI）：0.35~0.82,P=0.0038]，降低疾病进展或死亡风险达47%，且6个月、12个月、18个月、24个月PFS率均为安慰剂组的2倍以上（53.0%vs23.0%、33.7%vs14.5%、27.6%vs9.6%、22.1%vs9.6%），确证了奥拉帕利带来的具有显著统计学和临床双重意义的持续而稳定的生存改善。次要终点结果中，奥拉帕利组ORR、中位DoR较安慰剂组均优势明显（23.1%vs11.5%，24.9个月vs3.7个月）。奥拉帕利表现出的安全性和耐受性与既往研究保持一致，治疗6个月后的评估显示其未影响患者较基线时的HRQoL。
POLO研究主要终点PFS获得阳性结果
基于POLO研究结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南自2020年第1版起推荐对所有晚期胰腺癌患者在确诊时就进行包括BRCA在内的基因检测；同时首次增加了晚期胰腺癌维持治疗版块，推荐携带gBRCAm且接受≥16周含铂化疗未发生疾病进展的患者使用奥拉帕利进行维持治疗。
2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2021 ASCO-GI）公布了POLO研究的最终OS结果[7]，奥拉帕利组较安慰剂组虽未达显著统计学差异(19.0个月vs19.2个月, HR=0.83,95%CI:0.56~1.22,P=0.3487)，但整个Kaplan-Meier曲线的HR偏向于奥拉帕利组（为0.83）；奥拉帕利组3年OS率为33.9%，而安慰剂组仅为17.8%，至数据截止时两组的生存率分别为73.5%和41.2%，且奥拉帕利组完全缓解（CR）率为14.7%，安慰剂组为0。OS的阴性结果可能与后续交叉治疗的影响以及POWER不足以检测OS的差异等多种因素有关。
POLO研究次要终点OS结果
同时，奥拉帕利显著延长了TFST（中位值：9.0个月vs3.6个月，HR=0.44，95%CI：0.30～0.66，P＜0.0001），36个月时奥拉帕利组仍有21.5%的患者尚未开始后续治疗，而安慰剂组仅为3.6%；两组接受二线及以上治疗患者比例分别为35.3%和64.7%。PFS2虽未达统计学差异，奥拉帕利在数值上仍延长了7.6个月（中位值：16.9个月vs9.3个月，HR=0.66，95%CI：0.43～1.02，P=0.0613）。纵观PFS1、PFS2、OS数据，相较于安慰剂，奥拉帕利显示了持久而稳定的获益。
POLO研究次要终点TFST和PFS2结果：
奥拉帕利组优势明显
在接受治疗的151例患者中，奥拉帕利组（91例）和安慰剂组（60例）3级及以上不良事件（AEs）发生率分别为39.6%和23.3%，奥拉帕利安全性可控。至36个月时，奥拉帕利组仍有17.2%的患者在持续用药。
综上，POLO研究者认为，尽管奥拉帕利组的OS数据并未呈现统计学意义，但研究的主要终点PFS以及多项关键次要终点等整体证据充分支持奥拉帕利用于gBRCAm转移性PDAC一线维持治疗可带来具有临床意义的获益，且奥拉帕利整体耐受性良好，与在其他瘤种中的安全性一致。
奥拉帕利自2014年12月获批上市以来，已积累了多年的临床应用经验和丰富的研究数据，其安全性也在卵巢癌领域的SOLO2研究、乳腺癌领域的OlympiAD研究和胰腺癌领域的POLO研究等长期随访以及广泛的真实世界实践中得到充分验证，因AEs所致的停药率总体较低，对于恶心、呕吐、疲乏、血液学毒性等AEs的有效预防、严密监测、及时发现、早期干预也总结了成熟经验，大部分3级及以上AEs能够很快得到控制和缓解，为其长期使用、充分发挥临床价值奠定了良好条件。剂量调整可有助于提升患者持续用药的依从性，从而确保从治疗中持续生存获益。
针对中国临床专家们聚焦的热点话题，Golan教授也发表了自己的观点：
Golan Talia教授
非常荣幸与中国的专家同道分享这一主题报告，同时，对于各位关注的热点问题，我也来谈谈自己的想法，以期碰撞出新的火花。
其一，为何POLO研究未能获得OS阳性结果，我们应如何看待？
我认为主要原因应是研究最初设置的统计学效能（POWER）不足以检测OS；同时，我们应明确，OS只是POLO研究的次要终点，而PFS才是主要终点。FDA认可POLO研究是以PFS作为主要终点，并在2019年快速接纳了PFS阳性结果、批准了奥拉帕利相应适应证，这足以证实奥拉帕利为gBRCAm晚期胰腺癌一线后维持治疗带来显著生存获益的临床价值。其余一系列的次要终点长期数据也充分显示了奥拉帕利持续稳定的疗效。
其二，奥拉帕利药物的未来探索方向如何？
药物适应证的获批是基于相应注册研究的设计和结果。我们希望通过更多研究进一步发掘奥拉帕利的潜力，拓宽临床应用范围，解决更多临床问题。例如，POLO研究针对的是胚系BRCAm，而奥拉帕利在体系BRCA突变（sBRCAm）、BRCA家族中的其他基因如ATM基因突变以及同源重组缺陷（HRD）型胰腺癌中的作用也值得探索。此外，鉴于奥拉帕利在其他瘤种中的成功经验，奥拉帕利单药用于gBRCAm晚期胰腺癌一线后维持治疗、与化疗/靶向治疗/免疫治疗的联合应用都非常值得尝试。我们对未来胰腺癌的治疗方案以及其带来的临床获益充满期待！
POLO研究的结果改写了晚期胰腺癌的治疗格局，首次将维持治疗这一概念引入实践标准，使奥拉帕利成为国内外权威指南一致推荐的gBRCAm晚期胰腺癌一线后维持治疗方案，为胚系携带有BRCA1/2基因突变的患者带来了进一步延长生存的希望。未来，期待随着研究的深入和拓展，奥拉帕利能在胰腺癌领域挖掘出更大潜力，贡献更多临床价值！