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科技工作者之家 2021-09-08
许多瞬时受体电位 (TRP) 通道响应不同的刺激并有条件地传导小阳离子和大阳离子。这种功能可塑性大概是由一种独特的动态离子选择性过滤器实现的,该过滤器受生理因素的调节。目前缺少的是直接解决这一假设并揭示这种动态通道调节背后的特定机制的中间结构状态的“照片系列”。
2021年9月7日,加州大学旧金山分校程亦凡和David Julius共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural snapshots of TRPV1 reveal mechanism of polymodal functionality”的研究论文,该研究利用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 来可视化辣椒素受体 TRPV1 的构象转变,作为了解选择性过滤器如何响应致痛剂(包括质子、香草素激动剂和肽毒素)的动态转变的模型,允许大小有机阳离子渗透。这些结构还揭示了控制配体结合亚态的机制,以及靠近选择性过滤器和细胞质门的关键位点之间的变构耦合。这些发现证实了TPRV1胞外侧对不同生理环境的适应性,以及如何介导不同大小离子跨膜传输的作用机制。
瞬时受体电位 (TRP) 通道可检测和响应不同的生理刺激。TPRV1属于四聚体形式的离子通道,非特异性传输阳离子,与疼痛和炎症产生密切相关,能被多种天然存在的刺激物和细胞外酸度激活。TPRV1的天然刺激物包括辣椒的活性成分辣椒素(Capsaicin)、毒蜘蛛产生的多肽毒素(DkTx)、从树脂大戟分离的树胶脂毒素(RTX),同时也能感知温度变化(>43°C)从而参与生物体的体温调节。正因为TPRV1介导信号传递的重要性,它成为了颇具临床意义的潜在镇痛靶点。但又因为其信号整合的复杂性,靶向TPRV1的镇痛剂研发和应用依然存在损害体温调节等副作用。因此,在不同刺激物作用下,TRPV1激活通路的多样性、独特性和共同性探究显得十分必要,并有望为靶向TPRV1的药物研发提供更深刻和有针对性的指导。
一些 TRP 亚型,例如 TRPV5 和 TRPV6,对二价阳离子具有高度选择性,并且具有类似于电压门控钾通道的刚性选择性过滤器。其他的,如 TRPV1、TRPV2、TRPV3 和 TRPA1,可容纳一价、二价和大有机阳离子,拥有外部孔隙区域是可塑性的,并且在通道激活过程中会显著变宽,允许动态离子选择性。虽然这种结构可塑性的生理后果尚不完全清楚,但对于 TRPV1 或 TRPA1,这可能会促进钙依赖性肽递质从感觉神经末梢释放,从而促进神经源性炎症和疼痛超敏反应。
除了对离子渗透的影响外,外孔区域的构象变化也会影响 TRPV1 门控。事实上,诸如蜘蛛毒素和细胞外质子之类的藻源性门控调节剂与外孔区域中的残基相互作用,以促进细胞质门的打开。然而,尽管药理学和生物物理学研究强烈表明上限和下限是变构耦合的,但这种交流的结构机制仍不清楚。此外,许多 TRP 通道是同源四聚体,引发了关于配体结合位点的功能等效性以及药物或生理调节剂是否以合作、顺序或随机方式相互作用以触发门控的问题。
文章模式图(图源自Cell )
该研究在施加不同天然刺激物和模拟不同生理环境的条件下,借助于单颗粒冷冻电镜技术分别解析了辣椒素受体TRPV1一系列的中间态构象和激活机制,观察到多种关闭和开放状态,揭示了与多重配体作用位点偶联相关的结构元件,比较了不同大小阳离子通过时的蛋白行为,探讨了激动剂与内源脂类分子竞争结合位点的计量关系,同时也描述了酸条件下的蛋白构象重排。该研究进一步探究了TPRV1对大型阳离子(例如NMDG)的传输机制。通过在溶液中添加大型阳离子并制备冷冻样品,作者解析了TPRV1多个构象。这些构象覆盖了NMDG是如何引起胞外侧的孔区扩张,并逐步进入离子传输路径。这些发现证实了TPRV1胞外侧对不同生理环境的适应性,以及如何介导不同大小离子跨膜传输的作用机制。
加州大学旧金山分校博士后张凯华博士为该论文的第一作者,加州大学旧金山分校生物化学和生物物理系程亦凡教授和生理系David Julius教授为共同通讯作者。
参考消息:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00982-X#%20
来源:iNature
原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247535106&idx=5&sn=0f12e5932454cd01e2812fe4f6bdd8ce
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