南科大李闯创Nature子刊：首次报道Type II （3+2）环加成反应

原创研之成理研之成理

近日，南方科技大学李闯创教授课题组，在国际知名期刊《 Nature Communications 》上以“ Facile generation of bridged medium-sized polycyclic systems by rhodium-catalysed intramolecular (3+2) dipolar cycloadditions ”为题，首次报道了铑催化的 Type II （3+2）环加成反应，用于高效构建具有合成挑战性的桥环 [m.n.2] 体系，并且以此反应为关键策略，首次实现了具有治疗糖尿病活性的天然产物nakafuran-8的不对称全合成。

桥环化合物广泛存在于天然之中，并且具有重要的生理活性，例如著名的抗肿瘤药物紫杉醇（Taxol）、抗疟疾药物青蒿素（Artemisinin）等( 图1a )。然而，桥环体系相对于并环体系具有更大的环张力，这给桥环化合物的合成带来了巨大的挑战。 迄今为止， Type II 环加成 反应 是高效构建桥环体系的重要合成策略 （李闯创等， Chem. Soc. Rev., 2020, 49, 7015）。值得一提的是，分子内的Diels–Alder 反应是一种高效的环系构建方法（ 图1b ），分为Type I (二烯连接在C1位)和 Type II (二烯连接在C2位)两种类型。其中Type I Diels–Alder反应可以合成并环[m.4.0]体系，而Type II Diels–Alder反应一般用于构建桥环[m.3.1]体系。 至今为止 ，通过 T ype II Diels–Alder反应构建桥环[m.2.2]体系（m<6）还没有实现。 其它Type II环加成反应生成的桥环产物中将具有高张力的桥头双键（ 通常称为anti-Bredt烯烃，极具合成挑战性 ），因此，Davies的Type II [4+3]、Wender的Type II [4+4]和李闯创课题组的Type II [5+2]反应等， 均难以实现 [m.n.2]桥环体系 的合成。基于此，作者希望发明一种有效的桥环[m.n.2]体系的构建策略，为桥环天然产物和药物的合成提供一种高效的合成新方法。受到铑催化1,3-偶极环加成反应的启发，作者设计了铑催化的分子内Type II（3+2）环加成反应，将可以用于桥环[m.n.2]环系的合成。同时，这个反应也可能存在着诸多的竞争反应（ 图1c ），这些都给预期的Type II (3+2)环加成反应带来了巨大的挑战。

▲ 图1. 天然中存在的桥环化合物以及 T ype II 环加成反应可能面临的挑战 （图片来源： Nat. Commun. ）

作者经过一系列的反应条件筛选，得到了最佳条件后，对底物进行了拓展（图2 ），高效合成了一系列桥环[m.n.2] 体系产物，包括8元、9元等极具合成挑战性的中环体系，并且立体选择性的生成多个手性中心，包括全碳的季碳中心。其中，双键内侧的取代基无论是苯环、甲基、呋喃或者是氢，反应都可以顺利进行。不同的保护基团，例如TIPS, pivaloyl, benzyl, TMS等都可以兼容。一些带有其它环系（四元环、五元环或者苯环）的复杂底物，也能顺利发生 Type II (3+2)反应。同时，对于含氧杂和氮杂的底物，也得到了中等产率的结果。

▲ 图2. 底物拓展 （图片来源： Nat. Commun. ）

作者接着利用分子内T ype II (3+2)环加成反应为关键反应，进行不对称合成具有治疗糖尿病活性的天然产物nakafuran-8。结构上，该分子具有较为罕见的高张力[4.2.2] 桥环体系（包含8元环），具有一个呋喃结构与一个全碳的季碳手性中心，因此，该分子具有合成挑战性。作者从已知的化合物 4 和 5 出发，经过5步反应得到关键中间体 8 。中间体 8 经过分子内的T ype II（3+2）环加成得到产物 9 。由于化合物 9 含有一个不稳定C=N键，对其进行水解得到醛产物，然后再对醛进行还原，最终以50%的一锅产率得到了化合物 10 ，并且实现了该化合物的克级制备。在得到化合物 10 以后，经过开氧桥，引入桥上甲基，构建呋喃环等11步反应，最终实现了天然产物的nakafuran-8的首次不对称全合成。

▲图3. 天然产物nakafuran-8的 首次 不对称合成 （图片来源： Nat. Commun. ）

最后，李闯创教授课题组和美国加州大学K. N. Houk教授课题组合作，通过密度泛函理论在ωB97X-D/6-311 + G(d,p),CPCM(DCE) 级别水平上，研究了该反应的区域选择性、化学选择性和非对映选择性等科学问题（图4 ），从理论上对反应的机理和选择性进行了阐述与解释。

▲图4. 理论计算 （图片来源： Nat. Commun. ）

结语： 李闯创教授课题组首次报道了 T ype II (3+2)环加成反应，高效构建具有合成挑战性的桥环 [m. n .2] 体系， 底物适用范围较广泛， 并以此反应为关键 策略， 实现了 活性天然产物 nakafuran-8的首次不对称全合成， 与 K. N. Houk教授 课题组合作， 对于该反应的区域选择性、化学选择性和非对映选择性问题进行了理论计算。

值得一提的是，李闯创教授课题组于2014年首次建立了Type II [5+2]反应，可高效构建多种桥环[m.n.1]体系，以该反应为关键策略，完成了若干具有桥环体系的天然产物全合成，包括具有挑战性的cyclocitrinol与cerorubenic acid-III的首次全合成、以及高难度明星分子vinigrol的高效不对称全合成（李闯创等， Acc. Chem. Res . , 2020 , 53 , 703 ）。该Type II (3+2)反应的首次建立，将为桥环体系的高效合成提供了一种重要的新方法与新策略。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25513-7

相

关

推

荐

1. 仪器表征基础知识汇总

2. SCI论文写作专题汇总

3. Origin/3D绘图等科学可视化汇总

更多科研作图、软件使用、表征分析、SCI 写作、名师介绍等干货知识请进入后台自主查询。

继续滑动看下一个