呼吸大咖共话NSCLC靶向治疗新进展——阿美替尼引领EGFR突变阳性患者一线治疗新突破

2021年9月5日，值中华医学会2021全国肺癌学术大会召开之际，聚焦EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗突破的豪森卫星会如期举行。中国人民解放军总医院第一医学中心陈良安教授、浙江大学医学院附属第一医院周建英教授主持会议并致辞。他们指出，EGFR基因突变阳性在NSCLC中的发生概率高达50%，如何提高EGFR突变阳性NSCLC患者生存获益，一直是肺部肿瘤专家积极探索的方向。同时，国内企业在研发方面也取得了令人骄傲的成绩。

AENEAS研究是探索国产原研三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR基因突变阳性晚期NSCLC治疗效果和安全性的研究。复旦大学附属中山医院胡洁教授围绕EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗新突破这一主题对该研究进行解读。

专家主持会议

胡洁教授演讲

AENEAS研究设计：全部为中国患者，更能反映中国情况

胡洁教授指出，AENEAS研究是国内Ⅲ期注册临床研究，纳入患者为EGFR敏感突变（包括外显子19缺失或 L858R，两者单独存在或共存其他EGFR位点突变）且既往未接受过任何系统治疗的的局晚期或转移性NSCLC患者。分层因素除突变类型外，脑转移还作为预设亚组分层因素被考虑。患者被平均随机分为两组，分别接受阿美替尼110mg QD口服（试验组，n=214）或吉非替尼250mg QD口服（对照组，n=215）治疗，直至疾病进展或患者退出研究。主要终点为PFS。

从基线数据可知，虽然允许ⅢB期患者入组，但Ⅳ期患者依然占大部分（超过90%）；脑转移患者两组均约占1/4。作为探索中国自主研发的三代TKI一线治疗价值的临床试验，AENEAS研究入组的53个中心429名患者全部为中国大陆患者，更能反映中国患者情况。

阿美替尼一线疗效：mPFS 19.3个月，实现突破性生存获益

AENEAS研究显示，阿美替尼试验组的中位PFS达到19.3个月，相比对照组延长9.4个月。这是迄今为止，所有EGFR-TKI注册研究中在中国患者取得的最长PFS数据，充分验证阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的获益。同时，阿美替尼组HR为0.463，降低54%的疾病复发风险。吉非替尼组中位PFS为9.9个月，与既往吉非替尼研究数据保持一致。

目前，OS成熟度为29%，尚未取得最终数据。阿美替尼组的DOR显著优于对照组，分别为18.1个月和8.3个月（P<0.0001）。亚组分析均表现出了与主要结果一致的组间统计学差异。无论患者是L858R还是Ex19del突变亚型，以及患者是否伴随脑转移，均能从阿美替尼一线治疗中显著获益；且Ex19del突变或脑转移患者似乎表现出更大的获益趋势。安全性方面，阿美替尼组表现出良好的整体安全性，未发现新的安全性信号。

阿美替尼用于一线：预设亚组分层更有说服力，脑转移患者获益明确

AENEAS在研究设计上与FLAURA研究相似，但略有不同。FLAURA研究作为全球性研究，将种族作为分层因素考虑其中。而AENEAS研究在分层方面，则对患者是否存在脑转移进行了预设亚组分层，这使得研究结果具有更强说服力。

尽管不同临床研究无法直接横向对比，但通过陈述两项研究的不同之处可为我们提供参考。FLAURA研究纳入中国患者比例为7%，AENEAS纳入中国患者为100%；AENEAS研究纳入了更高比例的脑转移患者（26.2%），FLAURA为19%。生存获益方面，AENEAS研究阿美替尼的表现均可以与FLAURA研究中奥希替尼的数据相媲美。其中，对一线接受阿美替尼治疗的中国脑转移患者，其HR（95%CI）达到0.38（0.24，0.60）,一线接受奥希替尼治疗的中国亚组脑转移患者，这一数据为0.66（0.30，1.38）。

安全性方面，阿美替尼治疗的患者有3.7%发生导致治疗中断的不良反应，奥希替尼这一数据为13%。两种TKI在安全谱方面表现出一定差异，考虑是分子结构不同导致。阿美替尼在皮疹、腹泻、QT波延长、间质性肺疾病的发生率更低，在CK升高的发生率更高（主要表现为无症状的生化指标异常）。

大咖观点：阿美替尼表现“惊艳”，堪当一线治疗优选用药

多位专家参与讨论

在广州医科大学附属第一医院周承志教授的主持下，多位专家围绕三代TKI对于初治EGFR突变阳性晚期NSCLC患者是否可以直接取代一代TKI用于一线治疗、阿美替尼基于AENEAS研究是否可作为伴脑转移患者的一线优选药物相关话题展开积极探讨。

苏州大学附属第二医院施敏骅教授指出，EGFR突变阳性NSCLC患者的TKI药物目前处于一代、二代、三代TKI“同堂”的局面。从数据来看，三代TKI如阿美替尼一线治疗患者的生存获益显著优于一代TKI，若一线使用一代TKI则患者在疾病进展后可能失去使用三代TKI并从中获益的机会。因此，在条件允许的情况下，建议EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线使用三代TKI，以尽可能获得更长的PFS。对脑转移患者，AENEAS研究将是否脑转移进行了预设亚组分层，有力验证了阿美替尼对脑转移患者的治疗获益，较FLAURA研究可能具有更低异质性，为中国伴随脑转移的患者提供了重要的研究数据，可作为伴脑转移患者的一线优选三代TKI。

河南省人民医院张晓菊教授表示，胡洁教授对AENEAS研究数据的解读为临床用药选择带来诸多启发。无论是患者的PFS、HR还是DOR，均证实三代TKI阿美替尼能够取代一代TKI在一线治疗中的应用，以避免患者失去更好治疗的机会。此外，AENEAS研究的预设亚组分层，更好地考虑了伴脑转移患者的治疗需求。对于伴随脑转移的患者，阿美替尼是优选的三代TKI。

陆军军医大学第一附属医院周向东教授指出，不管是FLAURA研究还是AENEAS研究，他们中心都进行了积极的参与。在参与研究开展的过程中，他们发现，我国自主研发的三代TKI阿美替尼的治疗效果表现同样优秀，能够做为一线治疗优选，包括伴随脑转移的患者。周向东教授分享，其所在中心在参与FLAURA研究时，共提供3位患者样本，揭盲后发现一例一线接受奥希替尼治疗的患者在治疗过程中发生了间质性肺炎。在安全性方面，阿美替尼的表现令人信服。通过临床实践的切实体会，他指出，阿美替尼具有更低的间质肺炎发生风险、更少的心脏毒性。整体而言，阿美替尼表现惊艳，希望将来有更多患者从中受益。

总结：

阿美替尼作为我国企业自主研发的第一个国产原研三代EGFR突变肺癌靶向药，自获批上市以来，就获得了极大的关注。我国专家牵头开展的AENEAS研究，凭借客观有力的研究数据，充分验证了其在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的一线治疗价值。相信未来随着OS数据的成熟，以及更多临床研究的开展，阿美替尼还将发挥更大的治疗价值，惠及更多肺癌患者。