光催化，今日《Nature》!
时隔一年，来自英国剑桥大学的Matthew J.Gaunt教授再发Nature，在有机合成领域至今已发表六篇NS正刊，他的研究重点是通过催化剂开发新的化学反应性，主要表现在以金属催化C-H键活化、光氧化还原催化和生物分子选择性化学改性为中心这三个方面。最新一期《Nature》报道了Matthew J. Gaunt教授关于一种新的双催化平台的开发，在可见光驱动下，实现烯烃、芳基亲电试剂和简单的氮亲核试剂的多组分偶联，一步合成通用且功能多样的β-芳基乙胺。
【背景与双催化平台设计】
众所周知，含β-芳基乙胺的分子在调节疼痛、治疗神经系统疾病和管理阿片类药物成瘾等方面显示出重要的适应症，使其成为药物发现中的特殊支架（图1a）。过渡金属催化的氨基芳基化反应通过碳-碳和碳-氮键的顺序形成与烯烃相连，是这类反应中研究最充分的策略。Wolfe的开创性工作表明，这些反应通过一个途径进行，涉及金属介导的氮亲核试剂加成到活性烯烃，然后芳基碳键形成还原消除（Synthesis 2012,44,351-361）。虽然分子内反应模式是有效的，但分子间变体的成功有限，并且受到烯烃或芳烃上导向基团要求的限制（图1b）。化学家还寻求开发基于自由基的方法来实现分子间烯烃-氨基芳基化。Stephenson报道了芳基磺酰乙酰胺可作为双功能试剂，通过可见光介导的光催化途径对富电子苯乙烯进行酰胺芳基化（Science 2018, 361, 1369-1373）。Liu报道了三组分铜催化苯乙烯与芳基硼酸和N-氟-N-甲基磺酰胺的磺酰胺芳基化反应，产生了对映体富集的β,β'-二芳基乙基-N-烷基磺酰胺（JACS 2017, 139, 6811-6814）。尽管这些基于自由基的方法显示出优势，但它们受到烯烃需要是苯乙烯和使用定制的氮衍生物的限制，这可能会影响其更广泛的应用。
鉴于此，来自剑桥大学的Matthew J. Gaunt教授报告了一种新的双催化平台的开发，该平台能够实现烯烃、芳基亲电试剂和简单的氮亲核试剂的多组分偶联，一步合成通用且功能多样的β-芳基乙胺。在可见光的驱动下，两种离散的铜催化剂协调芳基自由基的形成和叠氮基转移，这是烯烃叠氮芳基化过程的基础。该过程在烯烃和芳基组分中表现出广泛的范围，并且叠氮阴离子作为氮源和通过内球电子转移介导氧化还原-中性双催化发挥多方面的作用。这种阴离子介导的烯烃功能化过程的合成能力很可能用于各种药物相关和更广泛的合成应用。
图 1. 背景和概念. a) 生物活性分子中的β-芳基乙胺. b) 双催化烯烃-叠氮基芳基化. Ar=一般芳基，NPhth=邻苯二甲酰亚胺，CFL=紧凑型荧光灯.
【烯烃-叠氮基芳基化反应的发展】
图2a中概述了所提出的将烯烃-叠氮基芳基化成β-芳基乙胺衍生物的途径的详细描述。该过程首先通过二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐的单电子还原形成苯基自由基，该过程通过其淬灭可见光活化金属光催化剂的激发态而实现。作者发现使用[Cu(I)(dpp)2](PF6)（光催化剂A，图2a）与整个过程最兼容。同时，在第二个循环中，不同的金属催化剂将通过配体取代螯合叠氮阴离子，准备通过基团转移到int-II来影响碳氮键的形成。催化剂需要在许多竞争过程中介导向int-II的基团转移（图2b）。作者发现，在与丙烯腈和苯乙烯的反应中，Cu(II)-盐作为基团转移催化剂被证明是优越的。同时发现BQA连接的Cu(II)-复合物BQA•Cu(II)(OTf)2（催化剂B）将螯合叠氮化物以形成BQA•Cu(II)(N3)2并作为叠氮基转移试剂以int-II产生3。此时，离散的催化循环产生了[Cu(II) (dpp)2]2+（来自光催化剂A）和推定的[BQA•Cu(I)-N3]复合物（来自催化剂B），分别需要还原和氧化以形成其活性催化剂形式。作者基于NaN3的还原电位，推测NaN3会将[Cu(II)(dpp)2]2+（图2c）还原为光催化剂A。反过来，叠氮化物自由基会添加到[BQA•Cu(I)-N3]中，而[BQA•Cu(I)-N3]必须放弃一个电子才能恢复基团转移复合物BQA•Cu(II)(N3)2.
图2. 烯烃-叠氮基芳基化反应的发展.a）烯烃-叠氮基芳基化的最佳条件和建议的途径.b)可能的竞争性副反应和典型速率.c）从L•Cu(II)Cl2到α-氰乙基自由基的氯原子转移速率.
【烯烃-叠氮基芳基化反应底物拓展与适配性】
作者证明叠氮芳基化能够适应不同类别的取代烯烃（图3a）。缺电子烯烃被证明是极好的底物（3a-j）：即使是异丁烯醛也能有效地产生β-芳基叠氮基醛3f。电子和空间多样化的取代苯乙烯(3k-r)，包括杂芳基取代的烯烃(3s-u)，效果也很好。图3b表明芳基上的取代基可以在邻位、间位和对位与卤素、烷基、给电子基团(9a-r)以及具有多个取代基的取代基(9s-v)结合；带有吸电子取代基的芳基也能很好的合成，尽管产率较低。噻吩和吡啶基单元也可以以合成有用的产率(9w,x)从相应的不对称（甲基）-芳基碘鎓盐中转移。
图 3. 烯烃-叠氮基芳基化反应的范围
图4a表明烯烃叠氮基化可用于合成ATP竞争性Akt抑制剂CCT128930的饱和4-苄基-4-氨基哌啶片段，CCT128930是开发乳腺癌药物capivasertib的关键候选者。类似物——基于芳基(10a-e)、氮杂环(10f)和芳基和杂环基团之间的取代(10g-j)的变化——也可以直接从有效原料中生产，这大大扩展了反应的适用范围（图4b）。
图4. 烯烃叠氮基化是探索Akt抑制剂CCT128930周围化学空间的有效方法
【烯烃-叠氮芳基化反应机理研究】
作者将注意力集中在了解双催化过程的机制和控制碳-碳和碳-氮键形成步骤的铜物种的性质上。首先，基于用TEMPO捕获自由基的经典方法的实验确定了在使用苯乙烯的反应中存在芳基-自由基int-I和同苄基-自由基int-II。由于叠氮化物转移到int-II，12将被还原为推定的铜(I)-叠氮化物种类。一系列实验强烈表明BQA•Cu(I)-叠氮化物复合物是负责将[Cu(II)(dpp)2]2+还原为光催化剂A的物质，并且NaN3对于有效转化至关重要。虽然作者不能确定这一步的确切机制，但作者相信氧化还原平衡可能涉及两个铜中心之间的叠氮化物阴离子介导的内球电子转移(iSET)过程（int-IV和图5c）)；桥接叠氮化物配体将电子从BQA•Cu(I)物质穿梭到[Cu(II)(dpp)2]-复合物，返回活性基团转移物质和光催化剂A。
图 5. 烯烃-叠氮芳基化反应机理研究
【总结】
作者认为这些研究的下一阶段将集中进一步研究基团转移催化剂和阴离子组分，它们共同为学术和工业机构合成化学从业者提供开发的平台，特别是对映选择性烯烃双官能化转化的通用平台的开发。
全文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03980-8