清华大学欧光朔团队发现RNA编辑限制过度活化的纤毛激酶

科技工作者之家 2021-09-14

上个世纪 50 年代,分子生物学之父詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克提出 “中心法则”( centraldogma),指出了遗传信息 “DNA→RNA→蛋白质” 这一传递路径。
传统的 “中心法则” 说明遗传信息在不同大分子之间的转移是单向的:从 DNA 转录到 RNA,再从 RNA 经过翻译到蛋白质。上世纪六十年代逆转录病毒的研究发现 RNA 序列信息被逆转录而写回 DNA,“RNA→DNA” 的信息流动挑战了传统的 “中心法则“,丰富了对遗传信息传递路径的认识。
近年来的研究报道蛋白质活性信息回馈到 DNA,在基因转录水平上调控蛋白的生成。今年 8 月,清华大学欧光朔教授发表在《科学》(Science)期刊上的文章报道了蛋白激酶的活性信息还可以直接反馈到编码该蛋白的 RNA 上,通过 RNA 编辑限制该蛋白的翻译,再一次提示人们在特定生理或病理状态下遗传信息的传递可能是双向的,由此启发了相关遗传性疾病的干预策略。

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(来源:Science)

蛋白激酶不仅参与调控真核细胞的分裂、分化和代谢等生命过程,并且在多细胞生物的免疫监控和个体行为决定等生理过程中发挥着至关重要的作用。

精确的酶活性调控是蛋白激酶发挥正常生理功能的分子基础,已有研究明确揭示:激酶活性的异常是多种人类疾病发生的原因。因此,蛋白激酶活性调节的机制研究一直是生物学领域内的核心问题。

欧光朔实验室以模式生物秀丽线虫的嗅觉纤毛为实验系统,针对过度活化的蛋白激酶展开研究。他们意外发现纤毛激酶 DYF-5 的组成型活化突变(DYF-5CA)导致线虫嗅觉纤毛产生了与DYF-5 激酶缺失相同的表型。

通过抑制子遗传筛选,研究者发现细胞核内负责 RNA 编辑的腺苷脱氨酶突变可以挽救 DYF-5CA 的纤毛异常。他们通过测序分析发现腺苷脱氨酶对编码 DYF-5CA 激酶的 RNA 进行大量的编辑,导致 RNA 剪切异常,阻碍了从 RNA 到蛋白质的翻译过程,从而限制了 DYF-5CA 激酶活性。而且,RNA 编辑能够限制其他过度活化的纤毛激酶,提示该调控机制具有一定的普适性。

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(来源:Science)

纤毛是广泛存在于真核细胞表面的细胞器,纤毛驱动细胞运动并参与细胞对外界信号的感知,而其结构和功能异常将会导致多种纤毛疾病。

欧光朔实验室此次的研究对象纤毛激酶 DYF-5,其人类同源基因 MAK 突变会导致色素性视网膜炎(Retinitis Pigmentosa),视网膜色素变性是眼科中的一种疑难疾病,被称为 “不治之症”,是原发于视网膜营养不良的一种遗传性慢性眼病,多累及双眼,国内患者约 30 万,全世界约 300 万,是当今造成失明的重症眼病之一。

欧光朔实验室的这项研究工作为这种尚无临床干预措施的遗传性慢性疾病提供了一种可能的救治思路,即纤毛激酶异常导致的纤毛缺陷可以通过抑制细胞核内的腺苷脱氨酶来补救,有望开辟纤毛疾病 “纤毛外” 治疗的新路径。

近年来,人类基因组的外显子测序鉴定到大量与遗传疾病相关的变异,将这类突变引入模式动物,开展遗传抑制子筛选,将启示多类所谓“不治之症”的遗传疾病的临床干预。

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图 | RNA 编辑调控活化的 DYF-5CA 激酶活性(来源:Science )

该成果于 2021 年 8 月 27 日,以 “RNA编辑限制过度活化的纤毛激酶”(RNA Editing Restricts Hyperactive Ciliary Kinases)为题发表在在顶级期刊《科学》(Science)上。论文的第一作者为清华大学生命科学学院博士后李冬冬,通讯作者是欧光朔教授。

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图 | 欧光朔教授(来源:受访者)

欧光朔教授在与 DeepTech 的对话中表示,此次发现也展示了一种研究范式的可行性。传统的中心法则以及西医的治疗思路都是围绕着疾病本身 “对症下药”:A 基因缺失带来的症状总是期望通过对 A 基因的补偿来进行治疗,但是 A 基因往往不是理想的药物靶标,针对 A 基因的干预通常是效果有限,从而使得这类遗传疾病成为了 “不治之症”。

此次研究为遗传慢性疾病的研究开辟了一条不同的思路,团队在模式动物上模拟 A 基因缺失,随机性的遗传诱变和筛选,发现 A 基因缺失带来的症状可以 “神奇” 的被 B 基因的突变成功挽救,提示 B 基因可以成为有效干预 A 基因突变导致遗传疾病的全新药物靶标。

因此,那些所谓的 “不治之症” 通过思路转换,有可能被干预那些以前认为 “毫无关联” 的生物学途径而拯救。这种探索模式与目前流行的 AI 制药等运用算法和大数据从 “已知” 中发现新知的科学思路不同,依靠的是不断挑战认知的边界,以 “随机性” 来发掘原创性的药物或治疗靶标,拥抱真正的创新。

生物医药研究的最核心问题是治病救人。在过去被认为是绝症的疾病,最终随着现代医学以及临床技术的不断发展找到了治疗的方法,例如青霉素的发现以及临床应用最终摘下了肺炎等细菌感染的死神面具。

在接受 DeepTech 采访时,欧光朔教授认为这项研究为人们带来的希望和信心可能超过其本身的科学意义,而 “智慧众筹” 的方式将推动基础生命科学研究与临床转化的高效融合。

一个能够连结生命科学研究者、临床医疗体系、医疗药物企业以及资本的平台,集中科学家、临床工作者以及资本等各方的智慧,完成各自擅长和热爱的工作,智慧众筹以形成合力,快速便捷的将生命科学研究成果惠及人民。

来源:DeepTech深科技

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