辣椒、开水和毒蜘蛛有什么共同点？程亦凡/David Julius合作揭示痛觉感受器的激活原理

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▎药明康德内容团队编辑

顶尖学术期刊《细胞》近日在线发表了一篇由加州大学旧金山分校（UCSF）知名科学家程亦凡教授和David Julius教授合作的研究论文。利用先进的单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）技术，科学家们解析了辣椒素受体TRPV1的一系列构象转变，揭示了不同致痛剂激活TRPV1的机制。

TRPV1是让我们能够感知到疼痛的一种重要蛋白，由本研究共同通讯作者David Julius教授在1997年首次发现。作为一种离子通道蛋白，TRPV1大量表达在感觉神经元上，受到激活时，允许钙离子等穿过这一通道，从而让神经细胞发放电信号。

TRPV1虽然被称为辣椒素受体，但除了会被辣椒素（capsaicin）激活外（所以辣椒会引起疼痛感），Julius教授与同事们发现，毒蜘蛛产生的毒素DkTx、植物产生的树胶脂毒素RTX等诱发疼痛和炎症的化合物，同样会激活TRPV1。此外，TRPV1还对高温敏感，会被43摄氏度以上的温度激活。由于这些联系，TRPV1成为了潜在的镇痛靶点，吸引药物研发人员的关注。

▲David Julius教授因发现与痛觉感知有关的分子、细胞和机制获得2020年“科学突破奖”（图片来源：参考资料[3]）

2013年，结构生物学家程亦凡教授和David Julius教授合作，在《自然》杂志发表论文，以3.4埃的原子分辨率首次展示了TRPV1的冷冻电镜结构，并且看到TRPV1通道的不同部分可以响应不同的分子而改变构象，由此掀起了结构生物学领域内“冷冻电镜革命”。

在本研究中，两位科学家深入合作，展示了在不同配体的作用下，TRPV1激活通路的多样性、独特性和共同性，为靶向TRPV1的药物研发提供更有针对性的指导。

▲共同通讯作者程亦凡教授及其博士后、第一作者张凯华博士（图片来源：UCSF实验室主页）

第一作者张凯华博士在加入这一团队后，应用单颗粒冷冻电镜技术，通过优化样品制备条件和数据处理参数，成功地给TRPV1与不同配体结合时的一系列中间结构状态拍下“快照”，有力地解释了TRPV1是如何通过动态变化选择性地让不同的大小阳离子通过。

例如，这些结构显示了蜘蛛毒素DkTx如何偶联并触发TRPV1的低位门控开放。植物毒素RTX则通过与内源性磷脂酰肌醇（PI）分子的竞争，直接调控TRPV1的开放，并且在逐一占据TRPV1的四个亚基时都会引起亚基构象变化。此外，研究人员还直接观察到在酸条件下，质子逐步影响TRPV1构象、促进通道开放的过程。

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

综合起来，这些发现揭示了与关键调节位点相关的构象变化机制，不仅为靶向TRPV1的药物研发提供新思路，也将有助于更加深刻地理解TRP家族离子通道，甚至是其他信号传导蛋白的功能。

题图来源：123RF

参考资料：

[1] Kaihua Zhang et al., (2021) Structural snapshots of TRPV1 reveal mechanism of polymodal functionality. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.012

[2] Maofu Liao et al., (2021) Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/nature12822

[3] https://www.ucsf.edu/news/2019/09/415336/david-julius-receives-breakthrough-prize-work-pain-sensation

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