辣椒、开水和毒蜘蛛有什么共同点?程亦凡/David Julius合作揭示痛觉感受器的激活原理

科技工作者之家 09月15日

顶尖学术期刊《细胞》近日在线发表了一篇由加州大学旧金山分校(UCSF)知名科学家程亦凡教授和David Julius教授合作的研究论文。利用先进的单颗粒冷冻电镜(cryo-EM)技术,科学家们解析了辣椒素受体TRPV1的一系列构象转变,揭示了不同致痛剂激活TRPV1的机制。

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TRPV1是让我们能够感知到疼痛的一种重要蛋白,由本研究共同通讯作者David Julius教授在1997年首次发现。作为一种离子通道蛋白,TRPV1大量表达在感觉神经元上,受到激活时,允许钙离子等穿过这一通道,从而让神经细胞发放电信号。

TRPV1虽然被称为辣椒素受体,但除了会被辣椒素(capsaicin)激活外(所以辣椒会引起疼痛感),Julius教授与同事们发现,毒蜘蛛产生的毒素DkTx、植物产生的树胶脂毒素RTX等诱发疼痛和炎症的化合物,同样会激活TRPV1。此外,TRPV1还对高温敏感,会被43摄氏度以上的温度激活。由于这些联系,TRPV1成为了潜在的镇痛靶点,吸引药物研发人员的关注

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David Julius教授因发现与痛觉感知有关的分子、细胞和机制获得2020年“科学突破奖”(图片来源:参考资料[3])

2013年,结构生物学家程亦凡教授和David Julius教授合作,在《自然》杂志发表论文,以3.4埃的原子分辨率首次展示了TRPV1的冷冻电镜结构,并且看到TRPV1通道的不同部分可以响应不同的分子而改变构象,由此掀起了结构生物学领域内“冷冻电镜革命”

在本研究中,两位科学家深入合作,展示了在不同配体的作用下,TRPV1激活通路的多样性、独特性和共同性,为靶向TRPV1的药物研发提供更有针对性的指导。

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▲共同通讯作者程亦凡教授及其博士后、第一作者张凯华博士(图片来源:UCSF实验室主页)

第一作者张凯华博士在加入这一团队后,应用单颗粒冷冻电镜技术,通过优化样品制备条件和数据处理参数,成功地给TRPV1与不同配体结合时的一系列中间结构状态拍下“快照”,有力地解释了TRPV1是如何通过动态变化选择性地让不同的大小阳离子通过。

例如,这些结构显示了蜘蛛毒素DkTx如何偶联并触发TRPV1的低位门控开放。植物毒素RTX则通过与内源性磷脂酰肌醇(PI)分子的竞争,直接调控TRPV1的开放,并且在逐一占据TRPV1的四个亚基时都会引起亚基构象变化。此外,研究人员还直接观察到在酸条件下,质子逐步影响TRPV1构象、促进通道开放的过程。

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▲本研究示意图(图片来源:参考资料[1])

综合起来,这些发现揭示了与关键调节位点相关的构象变化机制,不仅为靶向TRPV1的药物研发提供新思路,也将有助于更加深刻地理解TRP家族离子通道,甚至是其他信号传导蛋白的功能。

题图来源:123RF

参考资料:

[1] Kaihua Zhang et al., (2021) Structural snapshots of TRPV1 reveal mechanism of polymodal functionality. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.012

[2] Maofu Liao et al., (2021) Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/nature12822

[3] https://www.ucsf.edu/news/2019/09/415336/david-julius-receives-breakthrough-prize-work-pain-sensation

来源:学术经纬

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5MDQzNjY2OA==&mid=2247511155&idx=2&sn=e90b9a57ef1ae24b33b7c90529b9b899

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冷冻电 TRPV1

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