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经典的Natural Killer T cell (NKT)细胞，又称iNKT细胞 (invariant NKT)，是一种特殊的T淋巴细胞。它们是天然免疫和适应性免疫的桥梁，参与多种免疫过程，与机体的稳态和疾病的进程息息相关。iNKT细胞发育依赖于特殊的胸腺微环境，由胸腺内的T细胞前体DP (CD4+CD8+ Double Positive)细胞经历时序性的分化发育过程，最终形成成熟的有功能的iNKT细胞。这些分化发育阶段受到连续且复杂的调控，目前关于iNKT细胞的研究主要集中在转录水平以及信号通路等层面，且已形成了较为完整且系统的网络，但是转录后的精细调控网络和机制有待深入探索。
中国农业大学的于舒洋课题组于2021年9月14日在Cellular & Molecular Immunology杂志上发表了题为“SRSF1 plays a critical role in invariant natural killer T cell development and function”的研究论文，该研究揭示了RNA结合蛋白SRSF1（Serine/Arginine Splicing Factor 1）在iNKT细胞发育分化以及功能的重要作用和相关机制，为iNKT细胞发育转录后水平调控机制的解析提供了新的视角，为iNKT细胞的临床应用提供了新的理论基础和靶位点。
SRSF1作为一个重要的剪切因子，在pre-mRNA的剪切、mRNA稳定性及转录延伸等重要生物学过程中发挥着重要功能，但是其在iNKT细胞发育过程中的生物学功能尚不清楚。该研究利用T细胞特异性缺失SRSF1的小鼠，系统的分析了SRSF1对iNKT细胞发育、分化以及功能的调控作用，通过一系列的实验证实SRSF1可以内源性的调控iNKT的早期发育以及iNKT2的分化。SRSF1缺失后iNKT细胞的增殖减少，凋亡增加，同时其前体DP细胞的TCRα重排和凋亡异常，最终导致iNKT细胞IL-4的分泌能力降低；对急性肝损伤的耐受力增强，肝损伤程度减弱，证实SRSF1不仅可以调控iNKT细胞的发育分化，在其功能等方面也具有至关重要的作用。同时该研究也为SRSF1和iNKT细胞相关的肝脏疾病的预防与治疗提供了新的思路。
机制分析发现，SRSF1缺失后一系列的基因表达出现紊乱。其中重要的转录因子Myb的可变剪切出现异常，通过一系列的体内体外实验共同证实，SRSF1可以通过调控Myb的可变剪切，维持在免疫细胞中发挥重要功能的短亚型Mybp75的丰度，进一步利用骨髓嵌合小鼠模型证实过表达Mybp75能部分回补SRSF1缺失所造成的缺陷。综上，该研究系统的阐明了RNA结合蛋白SRSF1在iNKT细胞发育分化和功能中的重要调控，建立了SRSF1与急性肝损伤之间的联系，完善了iNKT细胞的转录后调控网络，对肝脏相关疾病的预防与治疗提供了新的思路与理论基础。
中国农业大学生物学院于舒洋教授为该论文的通讯作者，中国农业大学生物学院博士研究生刘晶晶和游孟昊为该论文的共同第一作者，中国科学院生物物理所的薛愿超研究员在机制方面提供了宝贵的指导与建议。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41423-021-00766-w
来源：iNature
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247535550&idx=4&sn=8b2415694251fa355201d6d2d1f05c81
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